Kolchicin hozzáadása a tocilizumabhoz súlyos COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél.

Az új koronavírus-fertőzés (COVID-19) számos országban jelentősen hozzájárul a halálozás növekedéséhez, világszerte folyamatosan nő a fertőzött esetek száma.1 2021. február végéig több mint 112 millió igazolt COVID-19 esetet regisztráltak, beleértve 2,5 millió halálesetet világszerte.2 A COVID-19 okozta halálozás vezető oka az akut légúti distressz szindróma (ARDS) okozta légzési elégtelenség.3 A COVID-19 ARDS-t indukáló mechanizmusairól jelenleg úgy gondolják, hogy a veleszületett immunrendszer aktiválódásának tulajdoníthatók, ami hipercitokinémiához és ezáltal citokinviharhoz vezet.

A COVID-19 betegség lefolyása három fázisra osztható; (1) korai fertőzési fázis, amikor a vírus behatol a gazdasejtekbe a tüdőparenchymában; (2) tüdőfázis, amelyben a vírus terjedése tüdőszövet sérülést okoz, és ezáltal a gazdaszervezet immunválasza aktiválódik; és (3) a gyulladásos kaszkád, amelyet a vírus RNS vált ki, és amely a citokinvihart kiváltó gyulladásos aktivációból áll.4,5 A SARS-CoV-2 a makrofágokra hatva felszabadítja a gyulladásos gócszerű receptor protein 3 (NLRP3) gyulladást, ami a pro-interleukin (IL)-1 és pro-IL-18 aktív formáivá történő átalakulásához vezet.6,7 Az IL-1 termelése az IL-6 szintéziséhez vezet, amely egy citokin, amely C-reaktív fehérjét (CRP) indukál, és a COVID-19 citokinviharban a fő gyulladást előidéző ​​ágensnek tekintik.8-11 Következésképpen néhány biológiai terápia, amelyet tanulmányoztak és alkalmaztak a COVID-19 kezelésére a betegség által megerősített specifikus citokinek megcélzására, beleértve az anakinrát az IL-1 esetében és a tocilizumabot az IL-6 esetében.

A COVID-19 pandémia korai szakaszában értékelték az IL-6 antagonisták terápiás hatékonyságát. Eddig az IL-6 antagonisták alkalmazását értékelő bizonyítékok eredményei némileg ellentmondásosak. Hét retrospektív megfigyeléses vizsgálat metaanalízise, ​​amelyben tocilizumabot alkalmaztak súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél, megállapították, hogy a tocilizumab a placebóhoz képest alacsonyabb minden okból kifolyólag bekövetkező mortalitást eredményezett anélkül, hogy statisztikailag szignifikáns lett volna. Továbbá az intenzív osztályra kerülés kockázata és a gépi lélegeztetés szükségessége hasonló volt a két csoportban. A közelmúltban a REMAP-CAP vizsgálatban az IL-6 receptor blokkoló, a tocilizumab vagy a sarilumab egyszeri injekciójának alkalmazását értékelték a placebóval összehasonlítva 800 légzés- vagy vérnyomástámogatásra vagy mindkettőre szoruló beteg körében. Azt mutatta, hogy az IL-6 antagonista 27%-os kórházi mortalitást eredményezett, szemben a kontrollcsoport 36%-ával. Éppen ellenkezőleg, a COVACTA-vizsgálat 452 súlyos COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegnél értékelte a tocilizumab és a placebó alkalmazását, és kimutatta, hogy a mortalitási arány 19,7% volt a tocilizumab-csoportban, szemben a kontrollcsoport 19,4%-ával. Ezért a SARS-CoV-2 replikációját gátló hatékony antivirális terápiák hiányában továbbra sem világos, hogy az IL-6 blokkolása önmagában hatékony-e.

A kolhicin az egyik legrégebbi gyulladáscsökkentő terápia, amelyet jóváhagytak az akut köszvényes rohamok és a családi mediterrán láz kezelésére és megelőzésére. Kimutatták, hogy a kolchicin gátolja az NLRP3 gyulladás aktiválódását, csökkenti az IL-1 termelést, ami viszont megakadályozza az IL-6 felszabadulását, valamint a neutrofilek és makrofágok aktiválódását. Következésképpen a kolhicin több citokint céloz meg a COVID-19 által kiváltott citokinvihar gyulladásos kaszkádjában, ami potenciális gyulladáscsökkentő terápiát jelent a COVID-19 számára. A kolchicin abban különbözik az IL-6 receptor blokkolóktól, hogy pleotróp hatásmechanizmussal rendelkezik, a citokinek kaszkádja előtt hat, és orális szer. Néhány tanulmány értékelte a kolhicin alkalmazását COVID-19-ben szenvedő kórházi betegeknél. A GRECO-19 vizsgálat volt az első nyílt elrendezésű randomizált vizsgálat, amely a kolhicin hatékonyságát értékelte a szokásos ellátáshoz képest nem kritikus állapotú, kórházi kezelés alatt álló betegeknél. A vizsgálatban 105 beteg vett részt, és az Egészségügyi Világszervezet betegség súlyossági skáláján szereplő kétpontos romlás elsődleges kimenetelének jelentős csökkenését találta. Ezen túlmenően, egy olaszországi egyközpontú kohorszvizsgálatban a kolhicin alkalmazása 122 COVID-19-ben szenvedő kórházi betegnél, míg 140 olyan betegnél, akik hidroxiklorokint és/vagy intravénás dexametazont kaptak; és/vagy lopinavir/ritonavir szignifikánsan jobb túlélési arányt eredményezett 21 napon belül (84,2% versus 63,6%, p=0,001).22 Ezen túlmenően, különböző országokban folyamatban van néhány olyan vizsgálat, amelyek a kolhicin COVID-19-ben való használatát a szokásos ellátáshoz képest értékelik, miközben kizárják az IL-6 antagonisták egyidejű alkalmazását: Könnyű használhatósága, alacsony költsége és jó biztonsági profilja miatt, Más IL-6 blokádoktól eltérő gyulladásgátló hatásmechanizmussal és a COVID-19 elleni hatékony terápia eddigi hiánya miatt a kolhicin potenciális gyulladáscsökkentő szerként szolgálhat súlyos COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegek körében. A kolhicin a citokinek kaszkádban felfelé fejti ki hatását az NLRP3 gyulladás gátlásával, míg az IL-6 receptor antagonisták blokkolják a citokinek kaszkád végeredményét. Ez utóbbi lehet az oka a tocilizumabnak a COVID-19 kezelésében való hatékonyságával kapcsolatos viták hátterében, mivel úgy gondolták, hogy a vírus folyamatos replikációja túlterheli a gyógyszeres kapacitást a betegségteher ellenőrzésére. Tekintettel a SARS-CoV-2 elleni hatékony vírusellenes szerek hiányára, a kolhicin hozzáadása a tocilizumabhoz azzal a céllal, hogy blokkolja a citokin-kaszkád korai és végtermékeit, csökkentheti a citokinvihar kialakulásának kockázatát, és így az invazív mechanikai eszközök szükségességét. szellőzés és végül a halál. Ezért a kutatók egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollált vizsgálatot kívánnak végezni annak értékelésére, hogy a súlyos COVID-19 tüdőgyulladásban szenvedő betegeknél milyen hatékonyságot és biztonságosságot adnak a kolhicinnek a tocilizumabhoz az invazív gépi lélegeztetés és a mortalitás csökkentése érdekében.