Colchicine toevoegen aan Tocilizumab bij patiënten met ernstige COVID-19-pneumonie.

De nieuwe coronavirusinfectie (COVID-19) draagt ​​in veel landen aanzienlijk bij tot een hogere mortaliteit, met een continu toenemend aantal geïnfecteerde gevallen wereldwijd.1 Eind februari 2021 waren er meer dan 112 miljoen bevestigde gevallen van COVID-19, waaronder 2,5 miljoen doden wereldwijd.2 De belangrijkste doodsoorzaak als gevolg van COVID-19 is respiratoire insufficiëntie door acute respiratory distress syndrome (ARDS).3 Aangenomen wordt dat de mechanismen waarmee COVID-19 ARDS induceert, het gevolg zijn van de activering van het aangeboren immuunsysteem, wat leidt tot hypercytokinemie en dus tot cytokinestorm.

Het ziekteverloop van COVID-19 kan worden onderverdeeld in drie fasen; (1) vroege infectiefase, waarin het virus gastheercellen in het longparenchym binnendringt; (2) pulmonale fase, waarin de verspreiding van het virus longweefselbeschadiging veroorzaakt en daardoor de immuunrespons van de gastheer wordt geactiveerd; en (3) de inflammatoire cascade, die wordt geactiveerd door het virale RNA en bestaat uit ontstekingsactivatie die de cytokinestorm aandrijft.4,5 SARS-CoV-2 werkt in op de macrofagen om het nod-like receptor protein 3 (NLRP3) ontstekingsmasker vrij te maken, wat leidt tot de omzetting van pro-interleukine (IL)-1 en pro-IL-18 in hun actieve vormen.6,7 De productie van IL-1 leidt tot IL-6-synthese, een cytokine dat C-reactief proteïne (CRP) induceert en wordt beschouwd als een belangrijk pro-inflammatoir middel in de COVID-19-cytokinestorm.8-11 Bijgevolg zijn enkele biologische therapieën die zijn bestudeerd en gebruikt voor de behandeling van COVID-19 gericht op specifieke cytokines die door de ziekte worden versterkt, waaronder anakinra voor IL-1 en tocilizumab voor IL-6.

In het begin van de COVID-19-pandemie werd de therapeutische werkzaamheid van IL-6-antagonisten geëvalueerd. Tot nu toe zijn de resultaten van het bewijs dat het gebruik van IL-6-antagonisten beoordeelt enigszins controversieel. Uit een meta-analyse van zeven retrospectieve observationele onderzoeken waarbij tocilizumab werd gebruikt bij patiënten met ernstige COVID-19, bleek dat tocilizumab resulteerde in een lagere mortaliteit ongeacht de oorzaak in vergelijking met placebo zonder statistische significantie te bereiken. Bovendien waren het risico op IC-opname en de behoefte aan mechanische beademing vergelijkbaar tussen de twee groepen. Onlangs evalueerde de REMAP-CAP-studie het gebruik van een enkele injectie van een IL-6-receptorblokker, tocilizumab of sarilumab, in vergelijking met placebo bij 800 patiënten die ademhalings- of bloeddrukondersteuning of beide nodig hadden. Hieruit bleek dat de IL-6-antagonist resulteerde in een ziekenhuissterfte van 27%, vergeleken met 36% in de controlegroep. Integendeel, de COVACTA-studie evalueerde het gebruik van tocilizumab versus placebo bij 452 patiënten met ernstige COVID-19-pneumonie en toonde aan dat het sterftecijfer 19,7% bedroeg in de tocilizumab-groep versus 19,4% in de controlegroep. Daarom blijft het, bij gebrek aan krachtige antivirale therapieën om de replicatie van SARS-CoV-2 te blokkeren, onduidelijk of het blokkeren van alleen IL-6 effectief is.

Colchicine is een van de oudste ontstekingsremmende therapieën die is goedgekeurd voor de behandeling en preventie van acute jichtaanvallen en familiale mediterrane koorts. Van colchicine is aangetoond dat het de activering van het NLRP3-ontstekingsmasker verstoort, waardoor de IL-1-productie wordt verminderd, wat op zijn beurt de afgifte van IL-6 en de activering van neutrofielen en macrofagen voorkomt. Dientengevolge richt colchicine zich op meerdere cytokines in de inflammatoire cascade van de cytokinestorm veroorzaakt door COVID-19, waardoor het een potentiële ontstekingsremmende therapie voor COVID-19 wordt. Colchicine verschilt van IL-6-receptorblokkers doordat het pleotrope werkingsmechanismen heeft, stroomopwaarts van de cascade van cytokines werkt en een oraal middel is. Enkele onderzoeken hebben het gebruik van colchicine bij ziekenhuispatiënten met COVID-19 geëvalueerd. De GRECO-19-studie was de eerste open-label gerandomiseerde studie die de werkzaamheid van colchicine versus gebruikelijke zorg evalueerde bij niet-kritisch zieke ziekenhuispatiënten. De studie omvatte 105 patiënten en vond een significante vermindering van de primaire uitkomst van een verslechtering van twee punten op de schaal van de ziekte-ernst van de Wereldgezondheidsorganisatie. Bovendien werd in een cohortonderzoek in één centrum in Italië het gebruik van colchicine bij 122 in het ziekenhuis opgenomen patiënten met COVID-19 vergeleken met 140 patiënten die hydroxychloroquine en/of intraveneus dexamethason kregen; en/of lopinavir/ritonavir, resulteerden in een significant betere overlevingskans na 21 dagen (respectievelijk 84,2% versus 63,6%, p=0,001).22 Bovendien zijn er enkele lopende onderzoeken in verschillende landen die het gebruik van colchicine bij COVID-19 evalueren in vergelijking met standaardzorg, terwijl het gelijktijdige gebruik van IL-6-antagonisten wordt uitgesloten: gezien het gebruiksgemak, de lage kosten, het goede veiligheidsprofiel, Omdat colchicine een ander ontstekingsremmend werkingsmechanisme heeft dan andere IL-6-blokkades en het ontbreken van een effectieve therapie voor COVID-19 tot nu toe, zou colchicine kunnen dienen als een potentieel ontstekingsremmend middel bij patiënten met ernstige COVID-19-pneumonie. Colchicine werkt stroomopwaarts in de cytokinecascade door het NLRP3-ontstekingsmasker te remmen, terwijl IL-6-receptorantagonisten het eindresultaat van de cytokinecascade blokkeren. Dit laatste zou de reden kunnen zijn achter de controverses rond de werkzaamheid van tocilizumab bij de behandeling van COVID-19, aangezien men dacht dat de voortdurende replicatie van het virus het vermogen van geneesmiddelen om de ziektelast te beheersen, overweldigt. Gezien het ontbreken van krachtige antivirale middelen tegen SARS-CoV-2, zou het toevoegen van colchicine aan tocilizumab met als doel het blokkeren van de vroege en eindproducten van de cytokinecascade het risico op het ontwikkelen van een cytokinestorm en daarmee de noodzaak van invasieve mechanische behandelingen kunnen verminderen. ventilatie en uiteindelijk de dood. Daarom streven onderzoekers ernaar een open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie uit te voeren om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van het toevoegen van colchicine aan tocilizumab bij patiënten met ernstige COVID-19-pneumonie in een poging om het aantal invasieve mechanische beademing en mortaliteit te verminderen.