Ponatinib Plus kemoterápia akut limfoblasztos leukémiás betegekben
2026. március 4. frissítette: Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto
A Ponatinib Plus kemoterápia kombinációja a BCR/ABL1-szerű akut limfoblasztos leukémiában (BCR/ABL1-szerű ALL) szenvedő betegek első számú kezelésében
Az akut limfoblasztos leukémia (ALL) a leggyakoribb rákos megbetegedések a gyermekeknél, serdülőkorban és felnőttkorban csökken, és a második csúcsot az élet 6. évtizedétől lehet feljegyezni. Míg a gyermekek esetében az eredmény kiváló, a serdülő/felnőtt populációban a prognózis, bár az évtizedek során javult, még mindig nem kielégítő, és sürgősen szükség van új, biológiailag vezérelt megközelítésekre. Ebben a környezetben a genomra kiterjedő technológiák bevezetésének köszönhetően lehetővé vált az ALL meghatározott részhalmazának felismerése. Ezek közül rendkívül fontosak a BCR/ABL1-szerű ALL-ek, mivel kedvezőtlen kimenetelűek, másrészt előnyös lehet a célzott kezelés, különösen a pan-tirozin kináz gátló ponatinib.
Az elsődleges cél a klinikai válasz értékelése - az MRD negativitása szempontjából - a BCR/ABL1-szerű profillal rendelkező betegeknél a BCR/ABL1-szerű prediktor eszköz alapján, akiket Ponatinibbel kemoterápiával kombinálva kezelnek.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Aktív, nem toborzó
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Ez egy intervenciós, II. fázisú vizsgálat, amely a felnőtt BCR/ABL1-szerű ALL-es betegek befutási szakaszát irányozza elő.
Harminckét újonnan diagnosztizált B-vonalú, BCR/ABL1-szerű profilú ALL esetet kezelnek (≥18 éves korig, 65 éves korig).
Ez azt jelenti, hogy körülbelül 100-120, a hagyományos molekuláris szűrésen (BCR/ABL1, ALL1/AF4, E2A/PBX1) negatív B-vonalú ALL-beteg esik át a közelmúltban jelentett "BCR/ABL1 prediktoron" (13).
Mind a hagyományos, mind a BCR/ABL1-szerű szűrés becsült időpontja a szteroid előfázisban (7 nap) belül van.
A szteroid előkezelési fázist (prednizon: 60 mg/m2/nap, -6. naptól 0. napig) követően, amely a szűrési időszakban a beiratkozás előtt előfordulhat, a BCR/ABL1-szerűnek bizonyuló betegeket Ponatinib-kezelésben kell részesíteni. gyermekgyógyászati inspirációjú és minimális reziduális betegség (MRD) által vezérelt kezelési sémával - a korábbi GIMEMA LAL1913 protokollhoz hasonlóan (EudraCT szám: 2009-016075-30) -, az első 2 ciklusban (C1 és C2).
A toxicitás, azaz a trombózisos, hasnyálmirigy- és májbetegségek elkerülése érdekében az aszparaginázt kihagyjuk ebből a rendszerből.
Ami a bevezető fázist illeti, a betegek 15 mg-os ponatinibet kapnak.
Ha nem észlelnek releváns toxicitást (azaz 2 különböző betegnél a ponatinibhez kapcsolódóan IV. fokozatú nem hematológiai toxicitás alakult ki az első indukciós ciklusban, 28 napon belül), a fennmaradó betegeknek 30 mg-os ponatinib-adagot kell alkalmazni.
Az MRD-t a 4., 10., 16. és 22. héten értékelik.
Ha rendelkezésre áll donor (MUD és haploidentikus donorok megengedettek, HLA tipizálás a lehető leghamarabb elvégezhető), az MRD-pozitív betegek a 3. ciklus után allogén transzplantációt végeznek; ellenkező esetben, ha nem áll rendelkezésre donor, 5 további konszolidációs/reindukciós blokkal folytatják a kezelést, amit 24 28 napos fenntartó ciklus követ, a kezelési séma szerint.
Ha előnyös a betegek számára, a ponatinibet a betegség progressziójáig biztosítják.
A központi idegrendszer profilaxisát a kezelés teljes ideje alatt 12 gyógyszeres rachicentézissel (Methotrexate 12,5 mg, Aracytin 50 mg, Urbason 20 mg) végezzük.
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Becsült)
32
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
-
Bergamo, Olaszország
- Ematologia ASST Papa Giovanni XXIII
-
Bologna, Olaszország
- Ematologia AOU S.ORSOLA-MALPIGHI
-
Brescia, Olaszország
- Ematologia ASST Spedali Civili
-
Catania, Olaszország
- Ematologia AOU Policlinico Vittorio Emanuele-Ferrarotto
-
Florence, Olaszország
- Ematologia AOU Careggi
-
Lecce, Olaszország
- Ematologia Ospedale V.Fazzi
-
Mestre, Olaszország
- Ematologia Ospedale dell'Angelo
-
Milan, Olaszország
- Ematologia Ospedale Maggiore Policlinico
-
Napoli, Olaszország
- Ematologia AOU Federico II
-
Novara, Olaszország
- Ematologia AOU Maggiore della Carità
-
Palermo, Olaszország
- Ematologia AO Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello
-
Pavia, Olaszország
- Ematologia Fondazione Policlinico San Matteo
-
Pescara, Olaszország
- Ematologia Presidio Ospedaliero Spirito Santo
-
Piacenza, Olaszország
- Ematologi Presidio Ospedaliero Guglielmo da Saliceto
-
Rimini, Olaszország
- Ematologia Presidio Ospedaliero Infermi
-
Roma, Olaszország
- Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione - Ematologia
-
Roma, Olaszország
- Ematologia AOU Policlinico Tor Vergata
-
Roma, Olaszország
- Ematologia Policlinico A.Gemelli
-
Siena, Olaszország
- Ematologia AOU Senese
-
Torino, Olaszország
- Ematologia Ospedale Mauriziano
-
Torino, Olaszország
- Ematologia Ospedale S.Giovanni Battista Molinette
-
Verona, Olaszország
- Ematologia Policlinico G.B. Rossi
-
-
AV
-
Avellino, AV, Olaszország, 83100
- Ematologia con Unità di Trapianto
-
-
SA
-
Pagani, SA, Olaszország
- Ematologia Presidio Ospedaliero Tortora
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor 18-65 év.
- De novo Ph+-szerű ALL, a BCR/ABL1-szerű prediktor által meghatározottak szerint (13).
- WHO-pontszám ≤2.
- Megfelelő májműködés, a következő kritériumok szerint: teljes szérumbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha Gilbert-szindróma, alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN vagy ≤2,5 × ULN vagy leukémiával kapcsolatos.
- Megfelelő hasnyálmirigy-funkció a szérum lipáz és amiláz ≤ 1,5 × ULN vagy leukémiával kapcsolatos meghatározása szerint.
- Az anamnézisben nem szerepelt diszlipidémia, trombózisos események vagy szívbetegség.
- Fogamzóképes korú nők esetében a negatív terhességi tesztet dokumentálni kell.
- A termékeny női és férfibetegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak szexuális partnereikkel a felvételtől a kezelés befejezését követő 12 hónapig.
- Aláírt beleegyezés, az ICH/EU/GCP és a nemzeti szabályozás szerint.
Kizárási kritériumok:
- WHO teljesítmény állapota >2.
- Aktív HBV vagy HCV hepatitis, vagy AST/ALT > 2,5 x ULN és bilirubin > 1,5 x ULN.
- Akut hasnyálmirigy-gyulladás a kórtörténetben a vizsgálat 1 évén belül vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás.
- Az alkoholfogyasztás története.
- Folyamatos vagy aktív fertőzések.
- Nem kontrollált hipertrigliceridémia (trigliceridek >450 mg/dl).
- Klinikailag jelentős, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegségek, különösen, de nem kizárólagosan:
- Bármilyen anamnézisében szívinfarktus, stroke vagy revascularisatio, instabil angina vagy átmeneti ischaemiás roham a felvételt megelőző 6 hónapon belül,
- Pangásos szívelégtelenség a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) kisebb, mint a helyi intézményi szabványok szerinti normál alsó határ,
- Klinikailag jelentős (a kezelőorvos által meghatározott) pitvari aritmia anamnézisében,
- Bármilyen kamrai aritmia anamnézisében,
- Bármilyen anamnézisben szereplő vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát.
- Nem kontrollált magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm; szisztolés > 140 Hgmm). A magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálatba való belépéskor kezelés alatt kell tartani a vérnyomás szabályozása érdekében.
- Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy torsades de pointes-hez kapcsolódnak.
- Bármilyen olyan gyógyszer vagy gyógynövény-kiegészítő szedése, amelyekről ismert, hogy erős CYP3A4 inhibitorok, legalább 14 nappal a ponatinib első adagja előtt.
- Kreatininszint > 2,5 mg/dl vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) < 20 ml/perc vagy proteinuria >3,5 g/nap.
- Gastrointestinalis (GI) funkciózavar, vagy olyan GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását.
- Azok a betegek, akik jelenleg a QT-intervallum meghosszabbítására alkalmas (az F függelékben felsorolt) gyógyszerekkel kapnak kezelést, ha a gyógyszer szedését nem lehet abbahagyni vagy másik gyógyszerre váltani a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
- Azok a betegek, akik ≤ 4 hétig kaptak bármilyen vizsgálati gyógyszert.
- Olyan betegek, akiken ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt nagy műtéten estek át, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
- Terhes vagy szoptató betegek és reproduktív korú felnőttek, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert (a fogamzóképes nőknek 48 órán belül negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk. a Ponatinib beadása előtt). A posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapig amenorrhoeásnak kell lenniük ahhoz, hogy nem fogamzóképesnek minősüljenek. A férfi és női betegeknek meg kell állapodniuk abban, hogy két hatékony, megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során, és a vizsgálati gyógyszerek abbahagyását követő 12 hónapig.
- Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, amely jelenleg klinikailag jelentős, vagy jelenleg aktív beavatkozást igényel.
- Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: BCR/ABL1-szerű akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek
A bevezető szakaszban a betegek 15 mg ICLUSIG-t (ponatinib) kapnak. Ha nem figyeltek meg toxicitást, a fennmaradó betegeknek 30 mg ponatinibet adnak be. A betegek MRD-jét a 4., 10., 16. és 22. héten értékelik. Ha rendelkezésre áll donor, az MRD-pozitív betegek a 3. ciklus után allogén transzplantációt hajtanak végre. Ha nem áll rendelkezésre donor, akkor 5 további konszolidációs/reindukciós blokkal folytatják a kezelést, amit 24 28 napos karbantartási ciklus követ. Az indukciós/konszolidációs ciklusokat 28 (1-2. ciklus) és 21 (2-8. ciklus) napos időközönként adják be. |
A ponatinib egy új, szintetikus, orálisan aktív TKI, amelyet számítási és szerkezetalapú gyógyszertervezési megközelítéssel fedeztek fel.
A ponatinibet kifejezetten úgy tervezték, hogy gátolja a BCR-ABL1 összes klinikailag releváns változatát, beleértve a T315I mutánst (15-17).
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ponatinib hatékonyan gátolja a T315I ABL kináz domén kináz enzimaktivitását, valamint a natív (nem mutált) enzimet.
Az ezeket a BCR-ABL1 variánsokat expresszáló leukémiás sejtvonalakban a Ponatinib erősen gátolta a BCR-ABL1 jelátvitelt, ami a sejtproliferáció csökkenéséhez és az apoptózis indukálásához vezetett.
A ponatinib gátolja azon sejtvonalak proliferációját is, amelyek a BCR-ABL1 más, klinikailag megfigyelt, Imatinib-rezisztens mutánsait expresszálják.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
MRD negativitási arány 3 ciklus után (TP2) BCR/ABL1-szerű ALL-ben szenvedő betegeknél, akiket Ponatinib plusz kemoterápiás megközelítéssel kezeltek
Időkeret: 3 hónap
|
Az elsődleges eredmény a klinikai válasz értékelése - az MRD negativitása szempontjából - a BCR/ABL1-szerű profillal rendelkező betegeknél a BCR/ABL1-szerű prediktor eszköz szerint, akiket Ponatinibbel kemoterápiával kombinálva kezelnek.
|
3 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Nyomozók
- Kutatásvezető: Sabina Chiaretti, Ematologia - Policlinico Umberto I di Roma
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2022. október 5.
Elsődleges befejezés (Becsült)
2026. március 1.
A tanulmány befejezése (Becsült)
2028. július 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2022. március 23.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2022. március 23.
Első közzététel (Tényleges)
2022. április 1.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
2026. március 6.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2026. március 4.
Utolsó ellenőrzés
2026. március 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Neoplazmák
- Immunrendszeri betegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Hematológiai betegségek
- Nyirokrendszeri betegségek
- Limfoproliferatív rendellenességek
- Immunproliferatív rendellenességek
- Leukémia, limfoid
- Leukémia
- Hemikus és nyirokbetegségek
- Prekurzor sejt limfoblaszt leukémia-limfóma
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Antineoplasztikus szerek
- Protein kináz inhibitorok
- ponatinib
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ALL2922
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Igen
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Igen
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .