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Ponatinib plus Chemotherapie bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie

4. März 2026 aktualisiert von: Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

Kombination von Ponatinib plus Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für Patienten mit BCR/ABL1-ähnlicher akuter lymphoblastischer Leukämie (BCR/ABL1-ähnlicher ALL)

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern, nimmt im Jugend- und Erwachsenenalter ab und ein zweiter Höhepunkt ist ab der 6. Lebensdekade zu verzeichnen. Während das Ergebnis bei Kindern ausgezeichnet ist, ist die Prognose bei Jugendlichen/Erwachsenen, obwohl sie sich über die Jahrzehnte verbessert hat, immer noch unbefriedigend, und neue biologisch getriebene Ansätze werden dringend benötigt. In diesem Umfeld war es dank der Einführung genomweiter Technologien möglich, eine spezifische Teilmenge von ALL zu erkennen. Darunter sind die BCR/ABL1-ähnlichen ALL von herausragender Bedeutung, da sie sich durch einen ungünstigen Verlauf auszeichnen und andererseits von einer gezielten Behandlung, insbesondere mit dem Pan-Tyrosinkinase-Inhibitor Ponatinib, profitieren können.

Das primäre Ziel ist die Bewertung des klinischen Ansprechens – in Bezug auf MRD-Negativität – bei Patienten mit einem BCR/ABL1-ähnlichen Profil gemäß dem BCR/ABL1-ähnlichen Prädiktor-Tool, die mit Ponatinib in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine interventionelle Phase-II-Studie, die eine Einlaufphase für erwachsene BCR/ABL1-ähnliche ALL-Patienten vorsieht. 32 neu diagnostizierte ALL-Fälle der B-Linie mit einem BCR/ABL1-ähnlichen Profil werden behandelt (≥ 18 Jahre, bis zum Alter von 65 Jahren). Dies impliziert, dass etwa 100–120 ALL-Patienten der B-Linie, die beim herkömmlichen molekularen Screening (BCR/ABL1, ALL1/AF4, E2A/PBX1) negativ waren, dem kürzlich berichteten „BCR/ABL1-Prädiktor“ (13) unterzogen werden. Der geschätzte Zeitpunkt sowohl für das herkömmliche als auch für das BCR/ABL1-ähnliche Screening liegt innerhalb der Steroid-Vorphase (7 Tage). Nach einer Steroid-Vorbehandlungsphase (Prednison: 60 mg/m2/Tag, Tag -6 bis Tag 0), die vor der Einschreibung während des Screening-Zeitraums stattfinden kann, werden Patienten, die sich als BCR/ABL1-ähnlich erweisen, mit Ponatinib behandelt Kombination mit einem pädiatrisch inspirierten und minimalen Resterkrankungs-(MRD)-gesteuerten Behandlungsschema – wie im vorherigen GIMEMA LAL1913-Protokoll (EudraCT-Nummer 2009-016075-30) – für die ersten 2 Zyklen (C1 und C2). Um Toxizität zu vermeiden, nämlich thrombotische, pankreatische und hepatische Ereignisse, wird Asparaginase aus diesem Schema weggelassen. In der Einlaufphase erhalten die Patienten Ponatinib in einer Dosierung von 15 mg. Wenn keine relevanten Toxizitäten beobachtet werden (d. h. 2 verschiedene Patienten entwickeln eine nicht-hämatologische Toxizität Grad IV im Zusammenhang mit Ponatinib innerhalb des ersten Induktionszyklus, 28 Tage), wird Ponatinib in einer Dosis von 30 mg bei den verbleibenden Patienten verabreicht. MRD wird in Woche 4, 10, 16 und 22 ausgewertet. Wenn ein Spender verfügbar ist (MUD und haploidentische Spender erlaubt, HLA-Typisierung so schnell wie möglich durchgeführt), werden MRD-positive Patienten nach Zyklus 3 zu einer allogenen Transplantation übergehen; Andernfalls, wenn kein Spender verfügbar ist, wird die Behandlung mit 5 zusätzlichen Konsolidierungs-/Reinduktionsblöcken fortgesetzt, gefolgt von 24 28-tägigen Erhaltungszyklen, wie im Behandlungsplan beschrieben. Wenn es für die Patienten von Vorteil ist, wird Ponatinib bis zum Fortschreiten der Krankheit verabreicht. Die ZNS-Prophylaxe wird während der gesamten Behandlung mit 12 wirkstoffhaltigen Rachizentesen (Methotrexat 12,5 mg, Aracytin 50 mg, Urbason 20 mg) durchgeführt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

32

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
      • Bergamo, Italien
        • Ematologia ASST Papa Giovanni XXIII
      • Bologna, Italien
        • Ematologia AOU S.ORSOLA-MALPIGHI
      • Brescia, Italien
        • Ematologia ASST Spedali Civili
      • Catania, Italien
        • Ematologia AOU Policlinico Vittorio Emanuele-Ferrarotto
      • Florence, Italien
        • Ematologia AOU Careggi
      • Lecce, Italien
        • Ematologia Ospedale V.Fazzi
      • Mestre, Italien
        • Ematologia Ospedale dell'Angelo
      • Milan, Italien
        • Ematologia Ospedale Maggiore Policlinico
      • Napoli, Italien
        • Ematologia AOU Federico II
      • Novara, Italien
        • Ematologia AOU Maggiore della Carità
      • Palermo, Italien
        • Ematologia AO Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello
      • Pavia, Italien
        • Ematologia Fondazione Policlinico San Matteo
      • Pescara, Italien
        • Ematologia Presidio Ospedaliero Spirito Santo
      • Piacenza, Italien
        • Ematologi Presidio Ospedaliero Guglielmo da Saliceto
      • Rimini, Italien
        • Ematologia Presidio Ospedaliero Infermi
      • Roma, Italien
        • Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione - Ematologia
      • Roma, Italien
        • Ematologia AOU Policlinico Tor Vergata
      • Roma, Italien
        • Ematologia Policlinico A.Gemelli
      • Siena, Italien
        • Ematologia AOU Senese
      • Torino, Italien
        • Ematologia Ospedale Mauriziano
      • Torino, Italien
        • Ematologia Ospedale S.Giovanni Battista Molinette
      • Verona, Italien
        • Ematologia Policlinico G.B. Rossi
    • AV
      • Avellino, AV, Italien, 83100
        • Ematologia con Unità di Trapianto
    • SA
      • Pagani, SA, Italien
        • Ematologia Presidio Ospedaliero Tortora

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-65 Jahre.
  • De novo Ph+-ähnliche ALL, definiert durch den BCR/ABL1-ähnlichen Prädiktor (13).
  • WHO-Score ≤2.
  • Angemessene Leberfunktion, wie durch die folgenden Kriterien definiert: Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer aufgrund von Gilbert-Syndrom, Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 2,5 x ULN oder im Zusammenhang mit Leukämie.
  • Angemessene Pankreasfunktion, definiert durch Serumlipase und -amylase ≤ 1,5 × ULN oder Leukämie-bedingt.
  • Keine Vorgeschichte von Dyslipidämie, thrombotischen Ereignissen oder Herzerkrankungen.
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert werden.
  • Weibliche und männliche Patientinnen, die fruchtbar sind, müssen zustimmen, bei ihren Sexualpartnern ab der Registrierung bis 12 Monate nach Ende der Behandlung eine wirksame Form der Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Unterschriebene Einverständniserklärung gemäß ICH/EU/GCP und nationaler Regulierung.

Ausschlusskriterien:

  • WHO-Leistungsstatus >2.
  • Aktive HBV- oder HCV-Hepatitis oder AST/ALT > 2,5 x ULN und Bilirubin > 1,5 x ULN.
  • Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Studienjahr oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.
  • Geschichte des Alkoholmissbrauchs.
  • Laufende oder aktive Infektionen.
  • Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride >450 mg/dl).
  • Klinisch signifikante, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation, instabiler Angina pectoris oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung,
  • Kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als der unteren Grenze des Normalwerts gemäß lokalen institutionellen Standards,
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter (wie vom behandelnden Arzt festgestellt) atrialer Arrhythmie,
  • Jede Vorgeschichte von ventrikulärer Arrhythmie,
  • Jegliche venöse Thromboembolie in der Vorgeschichte, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg; systolischer > 140 mm Hg). Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.
  • Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden.
  • Einnahme von Medikamenten oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, innerhalb von mindestens 14 Tagen vor der ersten Ponatinib-Dosis.
  • Kreatininspiegel > 2,5 mg/dl oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 20 ml/min oder Proteinurie > 3,5 g/Tag.
  • Gastrointestinale (GI) Funktionsstörung oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption von Studienmedikamenten signifikant verändern kann.
  • Patienten, die derzeit mit einem der Medikamente behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können (aufgelistet in Anhang F), wenn die Medikamente vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt oder auf ein anderes Medikament umgestellt werden können.
  • Patienten, die ein Prüfpräparat ≤ 4 Wochen erhalten haben.
  • Patienten, die sich ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben.
  • Schwangere oder stillende Patientinnen und gebärfähige Erwachsene, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. vor der Verabreichung von Ponatinib). Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Männliche und weibliche Patienten müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studie und bis zu 12 Monate nach Absetzen der Studienmedikamente zwei wirksame und zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
  • Patienten mit einer anderen primären Malignität in der Vorgeschichte, die derzeit klinisch signifikant ist oder derzeit eine aktive Intervention erfordert.
  • Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Patienten mit BCR/ABL1-ähnlicher akuter lymphoblastischer Leukämie

In der Run-in-Phase erhalten die Patienten eine Dosis von 15 mg ICLUSIG (Ponatinib). Wenn keine Toxizitäten beobachtet werden, werden den verbleibenden Patienten 30 mg Ponatinib verabreicht. Die MRD der Patienten wird in den Wochen 4, 10, 16 und 22 bewertet. Wenn ein Spender verfügbar ist, werden MRD-positive Patienten nach Zyklus 3 zu einer allogenen Transplantation übergehen. Wenn kein Spender verfügbar ist, wird die Behandlung mit 5 zusätzlichen Konsolidierungs-/Reinduktionsblöcken fortgesetzt, gefolgt von 24 28-tägigen Erhaltungszyklen.

Induktions-/Konsolidierungszyklen werden in Intervallen von 28 (Zyklen 1–2) und 21 (Zyklen 2–8) Tagen verabreicht.
Arzneimittel: Ponatinib
Ponatinib ist ein neuartiger, synthetischer, oral aktiver TKI, der mithilfe eines computergestützten und strukturbasierten Arzneimitteldesignansatzes entdeckt wurde. Ponatinib wurde speziell entwickelt, um alle klinisch relevanten Varianten von BCR-ABL1 zu hemmen, einschließlich der T315I-Mutante (15-17). In-vitro-Assays haben gezeigt, dass Ponatinib die enzymatische Kinaseaktivität der T315I-ABL-Kinasedomäne sowie die des nativen (nicht mutierten) Enzyms wirksam hemmt. In Leukämie-Zelllinien, die diese BCR-ABL1-Varianten exprimieren, hemmte Ponatinib stark die BCR-ABL1-Signalgebung, was zu einer Verringerung der Zellproliferation und Induktion von Apoptose führte. Ponatinib hemmt auch die Proliferation von Zelllinien, die andere wichtige klinisch beobachtete Imatinib-resistente Mutanten von BCR-ABL1 exprimieren.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
MRD-Negativitätsrate nach 3 Zyklen (TP2) bei Patienten mit BCR/ABL1-ähnlicher ALL, die mit einem Ponatinib-plus-Chemotherapie-Ansatz behandelt wurden
Zeitfenster: 3 Monate
Das primäre Ergebnis ist die Bewertung des klinischen Ansprechens – in Bezug auf MRD-Negativität – bei Patienten mit einem BCR/ABL1-ähnlichen Profil gemäß dem BCR/ABL1-ähnlichen Prädiktor-Tool, die mit Ponatinib in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden
3 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto

Ermittler

  • Hauptermittler: Sabina Chiaretti, Ematologia - Policlinico Umberto I di Roma

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

5. Oktober 2022

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. März 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Juli 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. März 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. März 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

1. April 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

6. März 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. März 2026

Zuletzt verifiziert

1. März 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ALL2922

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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