Az SYH2039 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos résztvevők körében

Bevételi kritériumok:

• 1. ≥ 18 éves kor (attól függően, hogy melyik a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának napja); 2. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott rosszindulatú daganatok esetén a vizsgálat minden fázisában a bevont populációnak meg kell felelnie a következő követelményeknek:

  1. Dózisemelési stádium: előrehaladott rosszindulatú daganatok (az MTAP-vel törölt előrehaladott szolid tumorok előnyben részesíthetők);

  2. Dózisbővítési stádium: beleértve, de nem kizárólagosan, MTAP-delécióval rendelkező daganatokat (NSCLC, gyomor-adenokarcinóma (beleértve a gastrooesophagealis csomópont adenokarcinómáját), nyelőcsőrák, hólyagrák, hasnyálmirigyrák, mesothelioma és más lehetséges daganattípusok); 3. A megfelelő színvonalú ellátás elmulasztása vagy az ellátás hatékony színvonalának hiánya (Megjegyzés: A kezelés sikertelensége magában foglalja a betegség progresszióját vagy a toxikus mellékhatások intoleranciáját a kezelés alatt vagy után, amint azt orvosi feljegyzések vagy képalkotó adatok igazolják); 4. A dózis-kiterjesztési szakaszba bevont alanyoknak központi laboratóriumban (központi laboratóriumi IHC- és/vagy FISH-teszt) meg kell erősíteniük a tumorszövetben lévő MTAP-deléciót.

     5. RECIST 1.1 kritériumonként legalább egy mérhető elváltozás; 6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménypontszáma 0-tól 1-ig; 7. Várható élettartam ≥ 3 hónap; 8. Megfelelő szerv- és csontvelőműködés, a laboratóriumi eredményeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumoknak (14 napon belül nincs vérátömlesztés vagy hematopoetikus stimuláló faktor terápia):

  1. Neutrophil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  2. Thrombocytaszám (PLT) ≥ 100 × 10^9 /L;
  3. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
  4. Albumin (ALB) ≥ 30 g/l;
  5. Kreatinin (SCr) ≤ 1,5 × ULN és kreatinin clearance (Ccr) ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlettel számítva);
  6. Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, és máj- vagy májrák metasztázisokkal rendelkező alanyoknál TBIL ≤ 3 × ULN;
  7. Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN máj- vagy májrákos áttétek esetén);
  8. Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN, nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN; 9. A fogamzóképes korú alanyoknak (férfiak és nők) meg kell állapodniuk abban, hogy megbízható fogamzásgátlási módszereket (hormonális fogamzásgátlók, barrier-elvű módszerek vagy absztinencia) alkalmaznak partnerükkel a vizsgálat ideje alatt, és az utolsó adag beadása után legalább 6 hónapig. Fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi vérvizsgálatot kell végezniük a beiratkozást megelőző 7 napon belül; 10. Az alanyok teljes körű tájékoztatást kapnak a vizsgálatról, és önként írnak alá egy írásos ICF-et.

Kizárási kritériumok:

• 1. Egyéb rosszindulatú daganatok vagy egyidejű aktív rosszindulatú daganatok a kórelőzményében 3 éven belül (az alanyok, akiknek lokalizált daganatai vannak, amelyeket már gyógyítottak, mint például bőr bazálissejtes karcinóma, bőrlaphámrák, felszíni húgyhólyagrák, prosztata in situ karcinóma, in situ karcinóma méhnyakrák, in situ emlőkarcinóma stb. bevonható); 2. Vérzésre hajlamos alanyok; az elmúlt 6 hónapban aktív vérzésben, hemoptysisben vagy súlyos vérzésben szenvedőknél; azok, akiknek képalkotó (CT vagy MRI) eredményei azt mutatták, hogy a daganat fontos erekbe hatolt be, vagy a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy nagy valószínűséggel behatol a fontos erekbe a következő vizsgálat során, ami halálos súlyos vérzést eredményezett; 3. Aktív leptomeningeális elváltozásokkal vagy kontrollálatlan agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok. (A gyanított vagy igazolt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok mindaddig besorolhatók, amíg tünetmentesek, és nem igényelnek kezelést (pl. sugárkezelést, műtétet vagy kortikoszteroid-terápiát) az agyi áttétek tüneteinek szabályozására. A kezelést igénylő agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok esetében a kezelés után 2 hétig stabil tünetekkel (hormonfenntartó terápia nélkül, agyi áttétek tüneteinek hiánya) rendelkező alanyok is beírhatók; 4. Az alanyok olyan állapotokkal, amelyek a vizsgáló megítélése szerint súlyosan befolyásolják a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és kiválasztódását (pl. a gyógyszerek szájon át történő lenyelésének képtelensége, aktív gyulladásos bélbetegség, krónikus hasmenés bélrendszeri felszívódási zavarral, refrakter hányinger és hányás, bélelzáródás, hosszan tartó parenterális táplálás szükségessége stb.); 5. Az alanyok korábban MAT2A inhibitorokat (pl. AG-270, IDE397, S095033 stb.); 6. A korábbi daganatellenes terápia nemkívánatos eseményei nem álltak helyre ≤ 1. fokozatra a CTCAE V5.0 alapján (kivéve a vizsgáló által nem biztonságosnak ítélt toxicitásokat, mint pl. alopecia); 7. Az alanyok bármilyen daganatellenes terápiában részesültek (beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát, immunterápiát stb.) a vizsgált gyógyszer vagy bármely hagyományos kínai gyógyszer első adagja előtt 4 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb) az NMPA által jóváhagyott rákellenes aktivitással (a rák típusától függetlenül) a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 2 héten belül; 8. Olyan alanyok, akik más klinikai vizsgálatban vesznek részt, kivéve a megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatokat, vagy egy intervenciós klinikai vizsgálat követési időszakában; 9. alanyok, akiken az első dózis beadását megelőző 4 héten belül nagy műtéten vagy invazív beavatkozáson estek át, vagy a vizsgálat során szisztematikus vagy lokális tumorreszekciót terveztek; 10. ismert súlyos allergiás reakciók a vizsgált gyógyszerrel vagy a készítmény egyéb összetevőivel vagy segédanyagaival szemben; 11. Aktív mikrobiális, gombás vagy vírusfertőzésben szenvedő alanyok (amelyek intravénás antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes gyógyszeres kezelést igényelnek) az első adag beadása előtt. Azon alanyok felvétele mérlegelhető, akiknél az első adag beadása előtt nem mutatkoztak aktív fertőzés klinikai megnyilvánulásai, és akiknél profilaktikus kezelést kapnak a fertőzés miatt; 12. Kontrollálatlan savós folyadékgyülemben szenvedő alanyok, akik gyakori vízelvezetést vagy orvosi beavatkozást igényelnek az első adag beadását megelőző 2 héten belül (pl. pleurális folyadékgyülem, ascites, szívburok folyadékgyülem stb.); 13. Allogén szervátültetés vagy allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció anamnézisében; 14. Az anamnézisben szereplő immunhiány, beleértve a pozitív HIV-ellenanyag-tesztet; 15. Aktív hepatitis B-ben szenvedő alanyok (hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy HBcAb teszt pozitív és aktív hepatitis B (HBV-DNS ≥ 10^4 cps/mL vagy ≥ 2000 NE/mL) a szűréskor); hepatitis C (pozitív hepatitis C antitest (Anti-HCV) teszttel és HCV RNS-re pozitív PCR-teszttel rendelkező alanyok); 16. Súlyos szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. Súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, például klinikai beavatkozást igénylő kamrai aritmia, II-III. fokú atrioventricularis blokk stb.;
  2. Olyan alanyok, akiknél elektrokardiogramon a QT/QTc intervallum megnyúlt a szűréskor (QTcF > 480 ms, Fridericia képlet: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/pulzusszám), bármely olyan egyidejű gyógyszert alkalmazva, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot;
  3. Akut koszorúér-szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, stroke-ban vagy egyéb, 3. vagy magasabb fokozatú kardiovaszkuláris eseményben szenvedő alanyok az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül;
  4. New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztálya ≥ III vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%;
  5. Nem kontrollált magas vérnyomásban szenvedő alanyok (a szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm a szűréskor); 17. Azok az alanyok, akik a CYP3A4 és CYP1A2 enzimek erős induktorait vagy inhibitorait, a CYP3A4 enzimek mérsékelt inhibitorait vagy mérsékelt induktorait kapták az első adag beadását megelőző 2 héten belül; Azok az alanyok, akik folyamatosan kaptak szisztémás kortikoszteroid adagot (> 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű az első adagolás előtti 2 héten belül; alacsony dózisú kortikoszteroidok, például prednizon ≤ 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű, megengedettek voltak, ha az adagok 4 évig stabilak voltak hét); 18. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés vagy függőség és egyéb olyan állapotok jelenléte, amelyek zavarják a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy pszichotikus rendellenességek és egyéb olyan állapotok jelenléte, amelyek befolyásolják a vizsgálati megfelelőséget; 19. Terhes vagy szoptató nők; 20. Azok az alanyok, akiket a vizsgáló egyéb okok miatt alkalmatlannak tart ebben a vizsgálatban.