Étude de SYH2039 chez des participants atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'intégration :

• 1. Âgé de ≥ 18 ans (selon le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)) ; 2. Tumeurs malignes avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, la population inscrite dans chaque phase de l'étude doit répondre aux exigences suivantes :

  1. Stade d'augmentation de la dose : tumeurs malignes avancées (les tumeurs solides avancées délétées par MTAP sont préférentiellement incluses) ;

  2. Stade d'expansion de la dose : y compris, mais sans s'y limiter, les tumeurs avec délétion du MTAP (NSCLC, adénocarcinome gastrique (y compris l'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne), cancer de l'œsophage, cancer de la vessie, cancer du pancréas, mésothéliome et autres types possibles de tumeurs) ; 3. Échec d'une norme de soins adéquate ou absence de norme de soins efficace (Remarque : l'échec du traitement inclut la progression de la maladie ou l'intolérance aux effets secondaires toxiques pendant ou après le traitement, comme en témoignent les dossiers médicaux ou les données d'imagerie) ; 4. Les sujets inscrits à l'étape d'expansion de dose doivent avoir une suppression MTAP dans le tissu tumoral confirmée par un laboratoire central (laboratoire central IHC et/ou test FISH).

     5. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 ; 6. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 ; 7. Espérance de vie ≥ 3 mois ; 8. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, les résultats de laboratoire doivent répondre aux critères suivants (pas de transfusion sanguine ni de traitement par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours) :

  1. Nombre de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ;
  2. Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100 × 10^9 /L ;
  3. Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ;
  4. Albumine (ALB) ≥ 30 g/L ;
  5. Créatinine (SCr) ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculée par la formule Cockcroft-Gault) ;
  6. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN et pour les sujets présentant des métastases au foie ou à un cancer hépatique, TBIL ≤ 3 × LSN ;
  7. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases au foie ou à un cancer hépatique) ;
  8. Temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN, rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN ; 9. Les sujets éligibles en âge de procréer (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception (contraceptifs hormonaux, méthodes barrières ou abstinence) avec leur partenaire pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test sanguin de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inscription ; 10. Les sujets sont pleinement informés de l'étude et signent volontairement un ICF écrit.

Critères d'exclusion :

• 1. Antécédents d'autres tumeurs malignes ou tumeurs malignes actives concomitantes dans les 3 ans (sujets présentant des tumeurs localisées qui ont été guéries, telles que carcinome basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ de la prostate, carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome in situ du sein, etc., pourraient être inscrits) ; 2. Sujets ayant une tendance aux saignements ; ceux présentant une hémorragie active, une hémoptysie ou des antécédents d'hémorragie majeure au cours des 6 derniers mois ; ceux dont les résultats d'imagerie (TDM ou IRM) ont montré que la tumeur avait envahi des vaisseaux sanguins importants ou ont été jugés par l'investigateur comme étant très susceptibles d'envahir des vaisseaux sanguins importants au cours de l'étude ultérieure, entraînant une hémorragie majeure mortelle ; 3. Sujets présentant des lésions leptoméningées actives ou des métastases cérébrales incontrôlées. (Les sujets présentant des métastases cérébrales suspectées ou confirmées peuvent être recrutés à condition qu'ils soient asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement (par exemple, radiothérapie, chirurgie ou corticothérapie) pour contrôler les symptômes des métastases cérébrales. Pour les sujets présentant des métastases cérébrales nécessitant un traitement, les sujets présentant des symptômes stables après le traitement (pas d'hormonothérapie d'entretien, aucun symptôme de métastases cérébrales) pendant 2 semaines peuvent être inscrits ; 4. Sujets présentant des conditions qui, de l'avis de l'investigateur, affectent sérieusement l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des médicaments (par exemple, incapacité à avaler des médicaments par voie orale, maladie inflammatoire intestinale active, diarrhée chronique avec malabsorption intestinale, nausées et vomissements réfractaires, occlusion intestinale, nécessité d'un traitement nutritionnel parentéral au long cours, etc.) ; 5. Les sujets avaient déjà reçu des inhibiteurs de MAT2A (par ex. AG-270, IDE397, S095033, etc.); 6. Les événements indésirables d'un traitement antitumoral antérieur ne sont pas revenus à un grade ≤ 1 tel qu'évalué par CTCAE V5.0 (sauf pour les toxicités jugées par l'investigateur comme aucun risque pour la sécurité tel que l'alopécie) ; 7. Les sujets ont reçu un traitement antitumoral (y compris une chimiothérapie, une thérapie ciblée, immunothérapie, etc.) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) avant la première dose du médicament expérimental ou de tout médicament traditionnel chinois. avec une activité anticancéreuse approuvée par la NMPA (quel que soit le type de cancer) dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament expérimental ; 8. Sujets qui participent à une autre étude clinique, à l'exception des études cliniques observationnelles (non interventionnelles) ou dans la période de suivi d'une étude clinique interventionnelle ; 9. Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une intervention invasive dans les 4 semaines précédant la première dose, ou ayant prévu de subir une résection tumorale systématique ou locale au cours de l'étude ; 10. Réactions allergiques graves connues au médicament à l'étude ou à d'autres ingrédients ou excipients de la formulation ; 11. Sujets présentant une infection microbienne, fongique ou virale active (définie comme nécessitant un traitement médicamenteux antimicrobien, antifongique ou antiviral par voie intraveineuse) avant la première dose. Les sujets qui ne présentent aucune manifestation clinique d'infection active avant la première dose et qui reçoivent un traitement prophylactique contre l'infection peuvent être pris en compte pour l'inscription ; 12. Sujets présentant un épanchement séreux incontrôlé nécessitant un drainage fréquent ou une intervention médicale dans les 2 semaines précédant la première dose (par exemple, épanchement pleural, ascite, épanchement péricardique, etc.) ; 13. Antécédents de transplantation allogénique d'organes ou de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ; 14. Antécédents d'immunodéficience, y compris test positif aux anticorps anti-VIH ; 15. Sujets atteints d'hépatite B active (antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou test HBcAb positif et hépatite B active (ADN du VHB ≥ 10^4 cps/mL ou ≥ 2000 UI/mL) lors du dépistage) ; hépatite C (sujets avec un test positif d'anticorps contre l'hépatite C (Anti-VHC) et un test PCR positif pour l'ARN du VHC) ; 16. Antécédents de maladies cardiovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. Anomalies sévères du rythme cardiaque ou de la conduction, telles qu'une arythmie ventriculaire nécessitant une intervention clinique, un bloc auriculo-ventriculaire de degré II-III, etc. ;
  2. Sujets présentant un allongement de l'intervalle QT/QTc à l'électrocardiogramme lors du dépistage (QTcF > 480 ms, formule de Fridericia : QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/fréquence cardiaque), en utilisant tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT ;
  3. Sujets atteints d'un syndrome coronarien aigu, d'une insuffisance cardiaque congestive, d'un accident vasculaire cérébral ou d'autres événements cardiovasculaires de grade 3 ou plus dans les 6 mois précédant la première dose ;
  4. Classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥ III ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ;
  5. Sujets souffrant d'hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg au moment du dépistage) ; 17. Sujets ayant reçu des inducteurs puissants ou des inhibiteurs puissants des enzymes CYP3A4 et CYP1A2, des inhibiteurs modérés ou des inducteurs modérés des enzymes CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose ; Sujets ayant reçu en continu une dose de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent dans les 2 semaines précédant la première dose ; de faibles doses de corticostéroïdes, telles que la prednisone ≤ 10 mg par jour ou équivalent, étaient autorisées si les doses étaient stables pendant 4 heures. semaines); 18. Présence d'abus ou de dépendance à l'alcool ou aux drogues et d'autres conditions qui interfèrent avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou la présence de troubles psychotiques et d'autres conditions qui affectent la conformité à l'étude ; 19. Femmes enceintes ou allaitantes ; 20. Sujets considérés comme inéligibles pour cette étude par l'investigateur pour d'autres raisons.