Estudo de SYH2039 em participantes com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

• 1. Idade ≥ 18 anos (consoante o dia da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)); 2. Malignidades avançadas confirmadas histologicamente ou citologicamente, a população inscrita em cada fase do estudo deve atender aos seguintes requisitos:

  1. Estágio de escalonamento de dose: malignidades avançadas (tumores sólidos avançados com exclusão de MTAP são preferencialmente incluídos);

  2. Estágio de expansão de dose: incluindo, mas não limitado a, tumores com deleção de MTAP (NSCLC, adenocarcinoma gástrico (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica), câncer de esôfago, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, mesotelioma e outros possíveis tipos de tumores); 3. Falha no padrão de atendimento adequado ou nenhum padrão de atendimento eficaz (Observação: a falha do tratamento inclui progressão da doença ou intolerância a efeitos colaterais tóxicos durante ou após o tratamento, conforme evidenciado por registros médicos ou dados de imagem); 4. Os indivíduos inscritos no estágio de expansão da dose devem ter a deleção de MTAP no tecido tumoral confirmada por um laboratório central (laboratório central IHC e/ou teste FISH).

     5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1; 6. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1; 7. Expectativa de vida ≥ 3 meses; 8. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, os resultados laboratoriais devem atender aos seguintes critérios (sem transfusão de sangue ou terapia com fator estimulador hematopoiético em 14 dias):

  1. Contagem de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9 /L;
  3. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
  4. Albumina (ALB) ≥ 30 g/L;
  5. Creatinina (SCr) ≤ 1,5 × LSN e depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault);
  6. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, e para indivíduos com metástases de câncer de fígado ou fígado TBIL ≤ 3 × LSN;
  7. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN para indivíduos com metástases no fígado ou câncer hepático);
  8. Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN, razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN; 9. Indivíduos elegíveis com potencial para engravidar (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​(contraceptivos hormonais, métodos de barreira ou abstinência) com seu parceiro durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de sangue negativo nos 7 dias anteriores à inscrição; 10. Os sujeitos são totalmente informados sobre o estudo e assinam voluntariamente um TCLE por escrito.

Critérios de exclusão:

• 1. História de outras doenças malignas ou doenças malignas ativas concomitantes dentro de 3 anos (indivíduos com tumores localizados que foram curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma in situ da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ da mama, etc.); 2. Indivíduos com tendência a sangramento; aqueles com sangramento ativo, hemoptise ou história de sangramento importante nos últimos 6 meses; aqueles cujos resultados de imagem (TC ou RM) mostraram que o tumor invadiu vasos sanguíneos importantes ou foram considerados pelo investigador como tendo alta probabilidade de invadir vasos sanguíneos importantes durante o estudo subsequente, resultando em hemorragia grave fatal; 3. Indivíduos com lesões leptomeníngeas ativas ou metástases cerebrais não controladas. (Indivíduos com metástases cerebrais suspeitas ou confirmadas podem ser inscritos, desde que sejam assintomáticos e não necessitem de tratamento (por exemplo, radioterapia, cirurgia ou corticoterapia) para controlar os sintomas de metástases cerebrais. Para indivíduos com metástases cerebrais que necessitam de tratamento, podem ser inscritos indivíduos com sintomas estáveis ​​após o tratamento (sem terapia de manutenção hormonal, sem sintomas de metástases cerebrais) por 2 semanas); 4. Indivíduos com condições que, conforme julgado pelo investigador, afetam seriamente a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de medicamentos (por exemplo, incapacidade de engolir medicamentos por via oral, doença inflamatória intestinal ativa, diarréia crônica com má absorção intestinal, náuseas e vômitos refratários, obstrução intestinal, necessidade de tratamento nutricional parenteral prolongado, etc.); 5. Os indivíduos já haviam recebido inibidores de MAT2A (por exemplo, AG-270, IDE397, S095033, etc.); 6. Os eventos adversos da terapia antitumoral anterior não se recuperaram para ≤ Grau 1 conforme avaliado pelo CTCAE V5.0 (exceto para toxicidades julgadas pelo investigador como sem risco de segurança, como alopecia); 7. Os indivíduos receberam qualquer terapia antitumoral (incluindo quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, etc.) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento experimental, ou qualquer medicamento tradicional chinês produtos com atividade anticancerígena aprovada pela NMPA (independentemente do tipo de cancro) nas 2 semanas anteriores à primeira dose do medicamento experimental; 8. Sujeitos que participam de outro estudo clínico, exceto estudos clínicos observacionais (não intervencionistas), ou no período de acompanhamento de um estudo clínico intervencionista; 9. Indivíduos que foram submetidos a uma grande cirurgia ou intervenção invasiva nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou planejaram se submeter à ressecção sistemática ou local do tumor durante o estudo; 10. Reações alérgicas graves conhecidas ao medicamento em estudo ou outros ingredientes ou excipientes da formulação; 11. Indivíduos com infecção microbiana, fúngica ou viral ativa (definida como necessidade de terapia com medicamentos antimicrobianos, antifúngicos ou antivirais intravenosos) antes da primeira dose. Indivíduos que não apresentam manifestações clínicas de infecção ativa antes da primeira dose e recebem tratamento profilático para infecção podem ser considerados para inscrição; 12. Indivíduos com derrame seroso não controlado que requer drenagem frequente ou intervenção médica nas 2 semanas anteriores à primeira dose (por exemplo, derrame pleural, ascite, derrame pericárdico, etc.); 13. História de transplante alogênico de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas; 14. História de imunodeficiência, incluindo teste de anticorpos anti-HIV positivo; 15. Indivíduos com hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou teste de HBcAb positivo e hepatite B ativa (HBV-DNA ≥ 10^4 cps/mL ou ≥ 2.000 UI/mL) na triagem); hepatite C (indivíduos com teste positivo para anticorpos da hepatite C (Anti-HCV) e teste PCR positivo para RNA do HCV); 16. História de doenças cardiovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

  1. Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmia ventricular que requer intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau II-III, etc.;
  2. Indivíduos com prolongamento do intervalo QT/QTc no eletrocardiograma na triagem (QTcF > 480 ms, fórmula de Fridericia: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/frequência cardíaca), em uso de qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT;
  3. Indivíduos com síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares de Grau 3 ou superior nos 6 meses anteriores à primeira dose;
  4. classe funcional da New York Heart Association (NYHA) ≥ III ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
  5. Indivíduos com hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg na triagem); 17. Indivíduos que receberam indutores fortes ou inibidores fortes das enzimas CYP3A4 e CYP1A2, inibidores moderados ou indutores moderados das enzimas CYP3A4 nas 2 semanas anteriores à primeira dose; Indivíduos que receberam continuamente dosagem de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 2 semanas antes da primeira dose; Baixas doses de corticosteroides, como prednisona ≤10 mg por dia ou equivalente, foram permitidas se as doses permanecessem estáveis ​​por 4 semanas); 18. Presença de abuso ou dependência de álcool ou drogas e outras condições que interferem na interpretação dos resultados do estudo, ou a presença de transtornos psicóticos e outras condições que afetam a adesão ao estudo; 19. Mulheres grávidas ou lactantes; 20. Sujeitos que são considerados inelegíveis para este estudo pelo investigador por outros motivos.