Исследование SYH2039 у участников с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

• 1. Возраст ≥ 18 лет (в зависимости от того, какой день подписания формы информированного согласия (ICF)); 2. Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные злокачественные новообразования, включенная популяция на каждом этапе исследования должна соответствовать следующим требованиям:

  1. Стадия повышения дозы: распространенные злокачественные новообразования (предпочтительно включают распространенные солидные опухоли с удаленными MTAP);

  2. Стадия увеличения дозы: включая, помимо прочего, опухоли с делецией MTAP (НМРЛ, аденокарцинома желудка (включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода), рак пищевода, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, мезотелиома и другие возможные типы опухолей); 3. Несоблюдение адекватных стандартов лечения или отсутствие эффективных стандартов лечения (Примечание. Неэффективность лечения включает прогрессирование заболевания или непереносимость токсических побочных эффектов во время или после лечения, о чем свидетельствуют медицинские записи или данные визуализации); 4. Субъекты, включенные в этап увеличения дозы, должны иметь делецию MTAP в опухолевой ткани, подтвержденную центральной лабораторией (центральная лаборатория IHC и/или FISH-тестирование).

     5. По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST 1.1; 6. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1; 7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев; 8. Адекватная функция органов и костного мозга, результаты лабораторных исследований должны соответствовать следующим критериям (отсутствие переливания крови или терапии гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней):

  1. Число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10^9/л;
  2. Количество тромбоцитов (ПЛТ) ≥ 100 × 10^9/л;
  3. Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л;
  4. Альбумин (АЛБ) ≥ 30 г/л;
  5. Креатинин (SCr) ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта);
  6. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН, а для субъектов с метастазами рака печени или печени TBIL ≤ 3 × ВГН;
  7. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН для субъектов с метастазами рака печени или печени);
  8. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН; 9. Подходящие субъекты детородного возраста (мужчины и женщины) должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (гормональные контрацептивы, барьерные методы или воздержание) со своим партнером во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность в течение 7 дней до включения в программу; 10. Субъекты полностью информированы об исследовании и добровольно подписывают письменный ICF.

Критерии исключения:

• 1. Другие злокачественные новообразования в анамнезе или сопутствующие активные злокачественные новообразования в течение 3 лет (субъекты с излеченными локализованными опухолями, такими как базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома простаты in situ, карцинома in situ шейки матки, рак молочной железы in situ и т. д.); 2. Субъекты со склонностью к кровотечениям; те, у кого было активное кровотечение, кровохарканье или сильное кровотечение в анамнезе в течение последних 6 месяцев; те, у кого результаты визуализации (КТ или МРТ) показали, что опухоль поразила важные кровеносные сосуды или, по мнению исследователя, с высокой вероятностью прорастет важные кровеносные сосуды во время последующего исследования, что приведет к фатальному крупному кровоизлиянию; 3. Субъекты с активными лептоменингеальными поражениями или неконтролируемыми метастазами в головной мозг. (Субъекты с подозрением или подтвержденными метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование при условии, что они не имеют симптомов и не требуют лечения (например, лучевой терапии, хирургического вмешательства или терапии кортикостероидами) для контроля симптомов метастазов в головной мозг. Для субъектов с метастазами в головной мозг, требующих лечения, могут быть включены субъекты со стабильными симптомами после лечения (без поддерживающей гормональной терапии, без симптомов метастазов в головной мозг) в течение 2 недель); 4. Субъекты с состояниями, которые, по мнению исследователя, серьезно влияют на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарств (например, невозможность глотать лекарства перорально, активное воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея с кишечной мальабсорбцией, рефрактерная тошнота и рвота, кишечная непроходимость, необходимость длительного лечения парентеральным питанием и др.); 5. Субъекты ранее получали ингибиторы MAT2A (например, AG-270, IDE397, S095033 и т. д.); 6. Неблагоприятные явления предшествующей противоопухолевой терапии не восстановились до степени ≤ 1 по оценке CTCAE V5.0 (за исключением случаев токсичности, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности, например алопеции); 7. Субъекты получали любую противоопухолевую терапию (включая химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию и т. д.) в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче) до приема первой дозы исследуемого лекарственного препарата или любых традиционных китайских лекарственных средств. с противораковой активностью, одобренной NMPA (независимо от типа рака), в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого лекарственного препарата; 8. Субъекты, участвующие в другом клиническом исследовании, за исключением наблюдательных (неинтервенционных) клинических исследований, или в периоде наблюдения интервенционного клинического исследования; 9. Субъекты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство или инвазивное вмешательство в течение 4 недель до введения первой дозы или планирующие пройти систематическую или местную резекцию опухоли во время исследования; 10. Известные тяжелые аллергические реакции на исследуемый препарат или другие ингредиенты или вспомогательные вещества в составе; 11. Субъекты с активной микробной, грибковой или вирусной инфекцией (определяемой как нуждающиеся во внутривенной терапии противомикробными, противогрибковыми или противовирусными препаратами) до приема первой дозы. Субъекты, у которых нет клинических проявлений активной инфекции до приема первой дозы и которым проводится профилактическое лечение инфекции, могут быть рассмотрены для включения в исследование; 12. Субъекты с неконтролируемым серозным выпотом, требующим частого дренирования или медицинского вмешательства в течение 2 недель до введения первой дозы (например, плевральный выпот, асцит, перикардиальный выпот и т. д.); 13. История аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; 14. История иммунодефицита, включая положительный тест на антитела к ВИЧ; 15. Субъекты с активным гепатитом B (положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или HBcAb и активный гепатит B (ДНК HBV ≥ 10^4 cps/мл или ≥ 2000 МЕ/мл) при скрининге); гепатит С (субъекты с положительным тестом на антитела к гепатиту С (Anti-HCV) и положительным тестом ПЦР на РНК ВГС); 16. Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего:

  1. Тяжелые нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковая аритмия, требующая клинического вмешательства, атриовентрикулярная блокада II-III степени и др.;
  2. Субъекты с удлинением интервала QT/QTc на электрокардиограмме при скрининге (QTcF > 480 мс, формула Фридериции: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/частота сердечных сокращений), применяющие любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT;
  3. Субъекты с острым коронарным синдромом, застойной сердечной недостаточностью, инсультом или другими сердечно-сосудистыми событиями степени 3 или выше в течение 6 месяцев до приема первой дозы;
  4. Функциональный класс Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ III или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%;
  5. Субъекты с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 100 мм рт. ст. при скрининге); 17. Субъекты, получившие сильные индукторы или сильные ингибиторы ферментов CYP3A4 и CYP1A2, умеренные ингибиторы или умеренные индукторы ферментов CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы; Субъекты, которые постоянно получали системные дозы кортикостероидов (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 2 недель до первого приема дозы; низкие дозы кортикостероидов, такие как преднизон <10 мг в день или эквивалент, были разрешены, если дозы были стабильными в течение 4 недели); 18. Наличие злоупотребления алкоголем или наркотиками или зависимости и других состояний, которые мешают интерпретации результатов исследования, или наличие психотических расстройств и других состояний, влияющих на соблюдение режима исследования; 19. Беременные или кормящие женщины; 20. Субъекты, которых исследователь считает непригодными для участия в этом исследовании по другим причинам.