Estudio de SYH2039 en participantes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• 1. Edad ≥ 18 años (cualquiera que sea el día de la firma del formulario de consentimiento informado (CIF)); 2. Neoplasias malignas avanzadas confirmadas histológica o citológicamente, la población inscrita en cada fase del estudio deberá cumplir los siguientes requisitos:

  1. Etapa de aumento de dosis: neoplasias malignas avanzadas (se incluyen preferentemente los tumores sólidos avanzados con eliminación de MTAP);

  2. Etapa de expansión de dosis: incluidos, entre otros, tumores con deleción de MTAP (NSCLC, adenocarcinoma gástrico (incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica), cáncer de esófago, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, mesotelioma y otros posibles tipos de tumores); 3. Fallo de un estándar de atención adecuado o ningún estándar de atención efectivo (Nota: el fracaso del tratamiento incluye la progresión de la enfermedad o la intolerancia a los efectos secundarios tóxicos durante o después del tratamiento, como lo demuestran los registros médicos o los datos de imágenes); 4. Los sujetos inscritos en la etapa de expansión de dosis deben tener la eliminación de MTAP en el tejido tumoral confirmada por un laboratorio central (pruebas IHC y/o FISH del laboratorio central).

     5. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1; 6. Puntuación de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1; 7. Esperanza de vida ≥ 3 meses; 8. Función adecuada de órganos y médula ósea, los resultados de laboratorio deben cumplir con los siguientes criterios (sin transfusión de sangre ni terapia con factor estimulante hematopoyético dentro de los 14 días):

  1. Recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;
  3. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
  4. Albúmina (ALB) ≥ 30 g/L;
  5. Creatinina (SCr) ≤ 1,5 × LSN y aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault);
  6. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, y para sujetos con metástasis en hígado o cáncer hepático TBIL ≤ 3 × LSN;
  7. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para sujetos con metástasis en hígado o cáncer hepático);
  8. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN, índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × LSN; 9. Los sujetos elegibles en edad fértil (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos confiables (anticonceptivos hormonales, métodos de barrera o abstinencia) con su pareja durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción; 10. Los sujetos están completamente informados sobre el estudio y firman voluntariamente un ICF por escrito.

Criterios de exclusión:

• 1. Historia de otras neoplasias malignas o neoplasias malignas activas concurrentes dentro de los 3 años (sujetos con tumores localizados que se han curado, como carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de próstata, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma in situ de mama, etc.); 2. Sujetos con tendencia a sangrar; aquellos con sangrado activo, hemoptisis o antecedentes de sangrado importante en los últimos 6 meses; aquellos cuyos resultados de imágenes (CT o MRI) mostraron que el tumor había invadido vasos sanguíneos importantes o que el investigador consideró que era muy probable que invadiera vasos sanguíneos importantes durante el estudio posterior, lo que resultó en una hemorragia importante fatal; 3. Sujetos con lesiones leptomeníngeas activas o metástasis cerebrales no controladas. (Se pueden inscribir sujetos con metástasis cerebrales sospechadas o confirmadas siempre que sean asintomáticos y no requieran tratamiento (p. ej., radioterapia, cirugía o terapia con corticosteroides) para controlar los síntomas de las metástasis cerebrales. Para sujetos con metástasis cerebrales que requieren tratamiento, se pueden inscribir sujetos con síntomas estables después del tratamiento (sin terapia de mantenimiento hormonal, sin síntomas de metástasis cerebrales) durante 2 semanas); 4. Sujetos con afecciones que, a juicio del investigador, afectan gravemente la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos (p. ej., incapacidad para tragar fármacos por vía oral, enfermedad inflamatoria intestinal activa, diarrea crónica con malabsorción intestinal, náuseas y vómitos refractarios, obstrucción intestinal, necesidad de tratamiento de nutrición parenteral a largo plazo, etc.); 5. Los sujetos habían recibido previamente inhibidores de MAT2A (p. ej. AG-270, IDE397, S095033, etc.); 6. Los eventos adversos de la terapia antitumoral previa no se han recuperado a ≤ Grado 1 según lo evaluado por CTCAE V5.0 (excepto las toxicidades consideradas por el investigador como sin riesgo de seguridad, como la alopecia); 7. Los sujetos recibieron cualquier terapia antitumoral (incluida quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.) dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del medicamento en investigación o cualquier medicamento tradicional chino. con actividad anticancerígena aprobada por la NMPA (independientemente del tipo de cáncer) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento en investigación; 8. Sujetos que participan en otro estudio clínico, excepto estudios clínicos observacionales (no intervencionistas), o en el período de seguimiento de un estudio clínico intervencionista; 9. Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor o una intervención invasiva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, o hayan planeado someterse a una resección tumoral sistemática o local durante el estudio; 10. Reacciones alérgicas graves conocidas al fármaco del estudio u otros ingredientes o excipientes de la formulación; 11. Sujetos con infección microbiana, fúngica o viral activa (definida como que requiere terapia con medicamentos antimicrobianos, antifúngicos o antivirales intravenosos) antes de la primera dosis. Se puede considerar la inscripción de sujetos que no presenten manifestaciones clínicas de infección activa antes de la primera dosis y reciban tratamiento profiláctico para la infección; 12. Sujetos con derrame seroso no controlado que requiera drenaje frecuente o intervención médica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis (p. ej., derrame pleural, ascitis, derrame pericárdico, etc.); 13. Antecedentes de alotrasplante de órganos o alotrasplante de células madre hematopoyéticas; 14. Historial de inmunodeficiencia, incluida prueba de anticuerpos contra el VIH positiva; 15. Sujetos con hepatitis B activa (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o prueba de HBcAb positiva y hepatitis B activa (ADN-VHB ≥ 10^4 cps/mL o ≥ 2000 UI/mL) en el momento de la selección); hepatitis C (sujetos con una prueba de anticuerpos contra la hepatitis C (anti-VHC) positiva y una prueba de PCR positiva para el ARN del VHC); 16. Historial de enfermedades cardiovasculares graves, que incluyen, entre otras:

  1. Anomalías graves del ritmo cardíaco o de la conducción, como arritmia ventricular que requiere intervención clínica, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, etc.;
  2. Sujetos con electrocardiograma de prolongación del intervalo QT/QTc en el momento de la selección (QTcF > 480 ms, fórmula de Fridericia: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/frecuencia cardíaca), usando cualquier medicamento concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT;
  3. Sujetos con síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares de Grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
  4. Clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) ≥ III o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%;
  5. Sujetos con hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg en el momento del cribado); 17. Sujetos que hayan recibido inductores potentes o inhibidores potentes de las enzimas CYP3A4 y CYP1A2, inhibidores moderados o inductores moderados de las enzimas CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis; Sujetos que han recibido continuamente dosis de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis; se permitieron dosis bajas de corticosteroides, como prednisona ≤ 10 mg por día o equivalente, si las dosis se mantuvieron estables durante 4 semanas); 18. Presencia de abuso o dependencia de alcohol o drogas y otras condiciones que interfieran con la interpretación de los resultados del estudio, o la presencia de trastornos psicóticos y otras condiciones que afecten el cumplimiento del estudio; 19. Mujeres embarazadas o lactantes; 20. Sujetos que el investigador considera no elegibles para este estudio por otros motivos.