Undersøgelse af SYH2039 hos deltagere med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1. Alder ≥ 18 år (afhængigt af, hvilken dag der er underskrivelse af formularen med informeret samtykke (ICF)); 2. Histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne maligniteter bør den tilmeldte population i hver fase af undersøgelsen opfylde følgende krav:

  1. Dosiseskaleringsstadiet: fremskredne maligniteter (MTAP-slettede fremskredne solide tumorer er fortrinsvis inkluderet);

  2. Dosisudvidelsesstadiet: inklusive, men ikke begrænset til, tumorer med MTAP-deletion (NSCLC, gastrisk adenokarcinom (inklusive adenokarcinom i den gastroøsofageale forbindelse), esophageal cancer, blærekræft, bugspytkirtelkræft, lungehindekræft og andre mulige typer af tumorer); 3. Manglende passende plejestandard eller ingen effektiv plejestandard (Bemærk: Behandlingssvigt omfatter sygdomsprogression eller intolerance over for toksiske bivirkninger under eller efter behandling, som det fremgår af medicinske journaler eller billeddata); 4. Forsøgspersoner, der er tilmeldt dosisudvidelsesstadiet, skal have MTAP-deletion i tumorvæv bekræftet af et centralt laboratorium (central laboratorium IHC og/eller FISH-test).

     5. Mindst én målbar læsion pr. RECIST 1.1-kriterier; 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 til 1; 7. Forventet levetid på ≥ 3 måneder; 8. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, laboratorieresultater skal opfylde følgende kriterier (ingen blodtransfusion eller behandling med hæmatopoietisk stimulerende faktor inden for 14 dage):

  1. Neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L;
  2. Blodpladeantal (PLT) ≥ 100 × 10^9/L;
  3. Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
  4. Albumin (ALB) ≥ 30 g/L;
  5. Kreatinin (SCr) ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel);
  6. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, og for forsøgspersoner med metastaser til lever- eller levercancer TBIL ≤ 3 × ULN;
  7. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med metastaser til lever- eller levercancer);
  8. Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN, international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; 9. Berettigede forsøgspersoner i den fødedygtige alder (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (hormonelle præventionsmidler, barrieremetoder eller afholdenhed) med deres partner under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding; 10. Forsøgspersoner er fuldt informeret om undersøgelsen og underskriver frivilligt en skriftlig ICF.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Anamnese med andre maligniteter eller samtidige aktive maligniteter inden for 3 år (personer med lokaliserede tumorer, der er blevet helbredt, såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, carcinom in situ af prostata, carcinom in situ af livmoderhalsen, carcinom in situ af bryst, osv., kunne indskrives); 2. Personer med blødningstendens; dem med aktiv blødning, hæmoptyse eller historie med større blødninger inden for de seneste 6 måneder; dem, der har billeddiagnostik (CT eller MRI) resultater viste, at tumoren havde invaderet vigtige blodkar eller blev vurderet af investigator til at være højst sandsynligt at invadere vigtige blodkar under den efterfølgende undersøgelse, hvilket resulterede i dødelig større blødning; 3. Personer med aktive leptomeningeale læsioner eller ukontrollerede hjernemetastaser. (Forsøgspersoner med mistænkte eller bekræftede hjernemetastaser kan tilmeldes, så længe de er asymptomatiske og ikke kræver behandling (f.eks. strålebehandling, kirurgi eller kortikosteroidbehandling) for at kontrollere symptomer på hjernemetastaser. For forsøgspersoner med hjernemetastaser, der kræver behandling, kan forsøgspersoner med stabile symptomer efter behandling (ingen hormonvedligeholdelsesbehandling, ingen symptomer på hjernemetastaser) i 2 uger inkluderes); 4. Forsøgspersoner med tilstande, der, som vurderet af investigator, alvorligt påvirker absorption, distribution, metabolisme og udskillelse af lægemidler (f.eks. manglende evne til at sluge lægemidler oralt, aktiv inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré med intestinal malabsorption, refraktær kvalme og opkastning, tarmobstruktion, behov for langvarig parenteral ernæringsbehandling osv.); 5. Forsøgspersoner havde tidligere modtaget MAT2A-hæmmere (f.eks. AG-270, IDE397, S095033, etc.); 6. Bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling er ikke genvundet til ≤ Grad 1 som vurderet af CTCAE V5.0 (bortset fra toksiciteter vurderet af investigator som ingen sikkerhedsrisiko såsom alopeci); 7. Forsøgspersoner modtog enhver antitumorterapi (inklusive kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi osv.) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af forsøgslægemidlet eller traditionelle kinesiske lægemidler med anticanceraktivitet godkendt af NMPA (uanset kræfttype) inden for 2 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet; 8. Forsøgspersoner, der deltager i en anden klinisk undersøgelse, bortset fra observationelle (ikke-interventionelle) kliniske undersøgelser, eller i opfølgningsperioden for en interventionel klinisk undersøgelse; 9. Forsøgspersoner, der har gennemgået større operationer eller invasiv intervention inden for 4 uger før den første dosis, eller som har planlagt at gennemgå systematisk eller lokal tumorresektion under undersøgelsen; 10. Kendte alvorlige allergiske reaktioner på undersøgelseslægemidlet eller andre ingredienser eller hjælpestoffer i formuleringen; 11. Personer med aktiv mikrobiel, svampe- eller virusinfektion (defineret som krævende intravenøs antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral lægemiddelbehandling) før den første dosis. Forsøgspersoner, der ikke har nogen kliniske manifestationer af aktiv infektion før den første dosis, og som får profylaktisk behandling for infektion, kan overvejes til optagelse; 12. Individer med ukontrolleret serøs effusion, der kræver hyppig dræning eller medicinsk intervention inden for 2 uger før den første dosis (f.eks. pleural effusion, ascites, perikardiel effusion osv.); 13. Anamnese med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation; 14. Anamnese med immundefekt, herunder positiv HIV-antistoftest; 15. Personer med aktiv hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller HBcAb tester positiv og aktiv hepatitis B (HBV-DNA ≥ 10^4 cps/mL eller ≥ 2000 IE/mL) ved screening); hepatitis C (personer med en positiv hepatitis C-antistoftest (Anti-HCV) og en positiv PCR-test for HCV RNA); 16. Anamnese med alvorlige kardiovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

  1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulær arytmi, der kræver klinisk intervention, grad II-III atrioventrikulær blokering, etc.;
  2. Personer med elektrokardiogram QT/QTc-intervalforlængelse ved screening (QTcF > 480 ms, Fridericia-formel: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/puls), ved brug af enhver samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet;
  3. Personer med akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, slagtilfælde eller andre grad 3 eller højere kardiovaskulære hændelser inden for 6 måneder før den første dosis;
  4. New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse ≥ III eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %;
  5. Personer med ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg ved screening); 17. Personer, der har modtaget stærke inducere eller stærke hæmmere af CYP3A4- og CYP1A2-enzymer, moderate hæmmere eller moderate inducere af CYP3A4-enzymer inden for 2 uger før den første dosis; Forsøgspersoner, der kontinuerligt har modtaget systemisk kortikosteroiddosis (> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende inden for 2 uger før første gang af dosering; Lave doser af kortikosteroider, såsom prednison ≤10 mg pr. dag eller tilsvarende, blev tilladt, hvis doserne var stabile i 4 uger); 18. Tilstedeværelse af alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed og andre tilstande, der interfererer med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne, eller tilstedeværelsen af ​​psykotiske lidelser og andre tilstande, der påvirker undersøgelsens overensstemmelse; 19. Gravide eller ammende kvinder; 20. Emner, der af investigator af andre årsager anses for uegnede til denne undersøgelse.