Studie van SYH2039 bij deelnemers met geavanceerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• 1. Leeftijd ≥ 18 jaar (afhankelijk van de dag waarop het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) wordt ondertekend); 2. Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde maligniteiten moet de ingeschreven populatie in elke fase van het onderzoek aan de volgende vereisten voldoen:

  1. Dosisescalatiefase: gevorderde maligniteiten (MTAP-gedeleteerde geavanceerde solide tumoren worden bij voorkeur opgenomen);

  2. Dosisexpansiefase: inclusief maar niet beperkt tot tumoren met MTAP-deletie (NSCLC, maagadenocarcinoom (inclusief adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang), slokdarmkanker, blaaskanker, pancreaskanker, mesothelioom en andere mogelijke soorten tumoren); 3. Falen van adequate zorgstandaard of geen effectieve zorgstandaard (Opmerking: Falen van de behandeling omvat ziekteprogressie of intolerantie voor toxische bijwerkingen tijdens of na de behandeling, zoals blijkt uit medische dossiers of beeldgegevens); 4. Van proefpersonen die zijn opgenomen in de dosisexpansiefase is vereist dat de MTAP-deletie in tumorweefsel wordt bevestigd door een centraal laboratorium (centraal laboratorium IHC- en/of FISH-testen).

     5. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria; 6. Prestatiescore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 1; 7. Levensverwachting van ≥ 3 maanden; 8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, laboratoriumresultaten moeten aan de volgende criteria voldoen (geen bloedtransfusie of hematopoëtische stimulerende factortherapie binnen 14 dagen):

  1. Aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l;
  2. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 × 10^9/l;
  3. Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l;
  4. Albumine (ALB) ≥ 30 g/l;
  5. Creatinine (SCr) ≤ 1,5 x ULN en creatinineklaring (Ccr) ≥ 50 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule);
  6. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN, en voor proefpersonen met metastasen naar lever- of leverkanker TBIL ≤ 3 x ULN;
  7. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN voor personen met uitzaaiingen naar lever- of leverkanker);
  8. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 x ULN, internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN; 9. In aanmerking komende proefpersonen die zwanger kunnen worden (mannen en vrouwen) moeten akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden (hormonale anticonceptiva, barrièremethoden of onthouding) met hun partner tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór inschrijving een negatieve bloedzwangerschapstest ondergaan; 10. Proefpersonen worden volledig geïnformeerd over het onderzoek en ondertekenen vrijwillig een schriftelijke ICF.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Geschiedenis van andere maligniteiten of gelijktijdige actieve maligniteiten binnen 3 jaar (patiënten met gelokaliseerde tumoren die zijn genezen, zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de prostaat, carcinoma in situ van de baarmoederhals, carcinoom in situ van de borst, enz., kunnen worden geregistreerd); 2. Personen met neiging tot bloeden; degenen met actieve bloedingen, bloedspuwing of een voorgeschiedenis van ernstige bloedingen in de afgelopen 6 maanden; degenen met beeldvormingsresultaten (CT of MRI) toonden aan dat de tumor belangrijke bloedvaten was binnengedrongen of volgens de onderzoeker zeer waarschijnlijk belangrijke bloedvaten zou binnendringen tijdens het daaropvolgende onderzoek, resulterend in een fatale ernstige bloeding; 3. Personen met actieve leptomeningeale laesies of ongecontroleerde hersenmetastasen. (Proefpersonen met vermoedelijke of bevestigde hersenmetastasen kunnen worden geïncludeerd zolang ze asymptomatisch zijn en geen behandeling nodig hebben (bijvoorbeeld radiotherapie, chirurgie of corticosteroïdtherapie) om de symptomen van hersenmetastasen onder controle te houden. Voor proefpersonen met hersenmetastasen die behandeling vereisen, kunnen proefpersonen met stabiele symptomen na behandeling (geen onderhoudshormoontherapie, geen symptomen van hersenmetastasen) gedurende 2 weken worden geïncludeerd); 4. Proefpersonen met aandoeningen die, zoals beoordeeld door de onderzoeker, de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen ernstig beïnvloeden (bijv. onvermogen om geneesmiddelen oraal door te slikken, actieve inflammatoire darmziekte, chronische diarree met darmmalabsorptie, hardnekkige misselijkheid en braken, darmobstructie, noodzaak van langdurige parenterale voedingsbehandeling, enz.); 5. De proefpersonen hadden eerder MAT2A-remmers gekregen (bijv. AG-270, IDE397, S095033, enz.); 6. Bijwerkingen van eerdere antitumortherapie zijn niet hersteld tot ≤ graad 1, zoals beoordeeld door CTCAE V5.0 (behalve voor toxiciteiten die volgens de onderzoeker geen veiligheidsrisico vormen, zoals alopecia); 7. De proefpersonen ontvingen antitumortherapie (inclusief chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, enz.) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of een traditioneel Chinees geneesmiddel met antikankeractiviteit goedgekeurd door de NMPA (ongeacht het type kanker) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; 8. Proefpersonen die deelnemen aan een ander klinisch onderzoek, met uitzondering van observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek, of in de follow-upperiode van een interventioneel klinisch onderzoek; 9. Proefpersonen die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis een grote operatie of invasieve interventie hebben ondergaan, of die van plan zijn om tijdens het onderzoek een systematische of lokale tumorresectie te ondergaan; 10. Bekende ernstige allergische reacties op het onderzoeksgeneesmiddel of andere ingrediënten of hulpstoffen in de formulering; 11. Patiënten met een actieve microbiële, schimmel- of virale infectie (gedefinieerd als patiënten die intraveneuze behandeling met antimicrobiële, antischimmel- of antivirale geneesmiddelen nodig hebben) voorafgaand aan de eerste dosis. Patiënten die vóór de eerste dosis geen klinische manifestaties van actieve infectie vertonen en een profylactische behandeling voor infectie krijgen, kunnen in aanmerking komen voor deelname; 12. Personen met ongecontroleerde sereuze effusie die frequente drainage of medische interventie nodig hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis (bijv. pleurale effusie, ascites, pericardiale effusie, enz.); 13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoietische stamceltransplantatie; 14. Geschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positieve HIV-antilichaamtest; 15. Personen met actieve hepatitis B (hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of HBcAb-testpositief en actieve hepatitis B (HBV-DNA ≥ 10^4 cps/ml of ≥ 2000 IE/ml) bij screening); hepatitis C (proefpersonen met een positieve hepatitis C-antilichaamtest (anti-HCV) en een positieve PCR-test voor HCV-RNA); 16. Geschiedenis van ernstige hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmie die klinische interventie vereist, graad II-III atrioventriculair blok, enz.;
  2. Proefpersonen met verlenging van het QT/QTc-interval op het elektrocardiogram bij screening (QTcF > 480 ms, Fridericia-formule: QTcF = QT/(RR ^ 0,33), RR = 60/hartslag), die gelijktijdig medicatie gebruiken waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt;
  3. Personen met acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, beroerte of andere cardiovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis;
  4. New York Heart Association (NYHA) functionele klasse ≥ III of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%;
  5. Personen met ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg bij screening); 17. Proefpersonen die binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis sterke inductoren of sterke remmers van CYP3A4- en CYP1A2-enzymen, matige remmers of matige inductoren van CYP3A4-enzymen hebben gekregen; Proefpersonen die continu systemische corticosteroïden hebben gekregen (> 10 mg/dag prednison of equivalent binnen 2 weken vóór de eerste toediening; lage doses corticosteroïden, zoals prednison ≤10 mg per dag of equivalent, waren toegestaan ​​als de doses gedurende 4 weken stabiel waren. weken); 18. Aanwezigheid van alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid en andere aandoeningen die de interpretatie van de onderzoeksresultaten verstoren, of de aanwezigheid van psychotische stoornissen en andere aandoeningen die de volgzaamheid van het onderzoek beïnvloeden; 19. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; 20. Proefpersonen die om andere redenen door de onderzoeker niet in aanmerking komen voor dit onderzoek.