Belumosudil a veseátültetést követő intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia megszüntetésére
2. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat a Belumosudil értékelésére az intersticiális fibrózis és tubuláris atrófia megszüntetésére a de novo vesetranszplantált betegeknél
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A 2008-ban elvégzett 16 521 felnőttkori veseátültetésből az elhalálozott donor veséinek 16%-ánál és az élő donorok veséinek 7%-ánál fordult elő a halál által cenzúrázott graftvesztés az ezt követő 5 évben, és nem változott nagymértékben egy évtized alatt. A graft elvesztésének nagy része feltehetően az IF/TA-ból származik, amelyet korábban krónikus allograft nephropathiának neveztek. A vese sérülésének különböző okai stimulálják a gyulladásos folyamatokat. Amikor a gyulladás folytatódik (azaz krónikussá válik), változások következnek be a vese szerkezetében, különösen a glomerulusban és a tubuláris interstitiumban, ami fibrózishoz és a vesefunkció progresszív csökkenéséhez vezet.
Az intersticiális fibrózis és a tubuláris atrófia szinte kivétel nélkül együtt fordul elő, és a korai indikációs vesebiopsziák körülbelül 45%-ában jelen van a transzplantáció utáni első évben. Nem azonosítottak olyan kockázati tényezőket, amelyek megjósolhatnák, hogy ki tapasztalja az IF/TA-t. Az IF/TA együttesen hozzájárul a vesetranszplantáció diszfunkciójához vagy a veseműködés csökkenéséhez a transzplantáció után, és szerepet játszhat a transzplantációt követő 5 év elteltével az összes graft elvesztésének 20,6%-ában (beleértve a halált is).
Az intersticiális rekesz kiterjesztése az IF/TA egyik fő összetevője. A protokoll és az ok-okozati biopsziák bizonyítékot szolgáltattak az IF/TA idő múlásával történő romlására vesetranszplantált betegeknél, és közvetlen kapcsolatot mutattak ki az intersticiális expanzió és a vese allograft funkcionális hanyatlása és a graft elégtelensége között. Az intersticiális expanziót az IF/TA-val kapcsolatos kérgi szövetterület teljes arányaként értékeljük.
Korábbi munkák kimutatták, hogy a krónikus kilökődés a makrofágok graftba való mozgásától függ, amelyet a kis GTPáz RhoA/Rock útvonal által szabályozott aktin citoszkeleton szabályoz. A RhoA farmakológiai gátlása vagy makrofág-specifikus deléciója megakadályozza a krónikus kilökődést a rágcsálók szívátültetési modelljében, és a belumosudil jobb volt a fibrózis megelőzésében.
A magas vérnyomás szabályozása, valamint az akut kilökődés megelőzése és kezelése a vesetranszplantált betegek veseműködésének megőrzésének standard megközelítése. Ezenkívül a CNI-kímélő protokollok használatáról számoltak be különböző megközelítésekben, de az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy egyértelműen igazolják a következetesen alacsonyabb IF/TA-t az eddig jelentett megközelítésekben. Ezért fontos további megközelítéseket megvizsgálni az IF/TA megelőzésére ebben a populációban.
Ezért feltételezzük, hogy a RhoA útvonal fibrogén hatásainak megszüntetése belumosudillal lerövidítené az IF/TA-t, és ennek a szerkezeti károsodásnak a csökkentése a transzplantált vesékben a vesefunkció javulását vagy megőrzését, valamint a graft elvesztésének csökkenését eredményezné.
Ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy bebizonyítsa, hogy a de novo vesetranszplantált betegeknek 12 hónapon keresztül beadott 200 mg/nap belumosudil biztonságos, és megvizsgálja az IF/TA lefolyását 1 éves perióduson keresztül a 200 mg/nap hatékonyságának tesztelésével. belumosudilt 12 hónapig, hogy megszüntesse az IF/TA kialakulását de novo vesetranszplantált betegeknél a placebóval összehasonlítva.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030
- Houston Methodist Research Institute
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Aláírt és keltezett, tájékozott hozzájárulási űrlap biztosítása
- Kijelentette, hogy hajlandó betartani az összes vizsgálati eljárást és rendelkezésre áll a vizsgálat időtartama alatt
- Első vagy második vese befogadása, kivéve azokat, akiknek az első veseátültetése az 1. évben elveszett kilökődés vagy visszatérő betegség miatt
- Férfi vagy nő, ≥18 és ≤75 év közötti
- Fogamzóképes korú nők, akiknél a szérum terhességi teszt a kezelés előtt negatív
- Fogamzóképes korú nők (beleértve a perimenopauzában lévő nőket, akiknek az előző 1 éven belül menstruációja volt), akik vállalják, hogy két hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaznak (amelyek közül legalább az egyik akadálymódszer) a vizsgálati időszak alatt és 6 alkalommal héttel a vizsgálat vagy az utolsó adag mikofenolsav beadása után, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
- Szexuálisan aktív férfibetegek, akik beleegyeznek abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a férfi beteg kezelése során és a mikofenolsav-kezelés befejezése után legalább 90 napig.
- A reaktív antitestek (PRA) panelje <80% a legfrissebb PRA eredmények alapján, amelyek a legközelebb állnak a transzplantáció dátumához
- Képes orális gyógyszert szedni
- Beleegyezés az életmódbeli megfontolások betartásába a vizsgálat teljes időtartama alatt (grapefruit vagy grapefruitlé fogyasztásától való tartózkodás; a véralvadásgátló terápia leállítása egy héttel a vesebiopsziás eljárást megelőző egy hétig; vállalja, hogy követi az FDA fogamzásgátlásra vonatkozó irányelveit a mikofenolsav alkalmazása során)
Kizárási kritériumok:
- A vesén kívül bármely más szerv átültetése
- Élő donor vese-recipiensek, akiknél a 6 antigén egyezik a donorukkal vagy a 0 antigén nem egyezik
- Nem kalcineurin-gátló immunszuppresszív fenntartó terápia (pl. belatacept) tervezett alkalmazása
- Primer fokális szegmentális glomerulosclerosisban szenvedő betegek
- En-bloc vesék recipiensei
- Azok a betegek, akik alemtuzumabot kaptak vagy várhatóan kapni fognak
- Bármely donor-specifikus antitest jelenléte, amelyet a jelenlegi vagy korábbi keresztegyeztetési értékelés során észleltek
- Primer (vagy családi) diszlipidémia jelenléte
- Megnövekedett QTc-intervallum > 480 ms a szűrési EKG-n, torsades de pointes, veleszületett hosszú QT-szindróma, bradyarrhythmiák vagy kompenzálatlan szívelégtelenség.
- Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében CABG, szívstent behelyezés vagy MI szerepel a felvételt megelőző 1 éven belül
- Nagy intenzitású sztatinkezelésben részesülő betegek (azaz atorvasztatin 40 vagy 80 mg, rozuvasztatin 20-40 mg)
- Súlyos májbetegséggel diagnosztizáltak, beleértve a kóros májenzimeket, amelyek a normálérték felső határának háromszorosát, vagy a teljes bilirubint a normálérték felső határának 1,5-szeresét meghaladják.
- Bármilyen múltbeli vagy jelenlegi rosszindulatú daganattal diagnosztizálták, kivéve a randomizálás előtt kimetszett bőr laphámsejtes vagy bazálissejtes karcinómáját.
- Aktív akut vagy krónikus fertőzéssel vagy lázas betegséggel diagnosztizáltak, beleértve az 1,5 K/µl-nél kisebb abszolút neutrofilszámot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint befolyásolhatja a beteg biztonságát vagy a vizsgálat bármely értékelését
- Olyan genetikai betegséggel diagnosztizálták, amely túlzott vérzéshez vezet (pl. hemofília A vagy VIII-as faktor hiány, hemofília B vagy IX-es faktor hiánya és von Willebrand-kór), genetikai vagy szerzett betegség, amely túlzott véralvadáshoz vezet (pl. anti-foszfolipid szindróma, V. faktor Leiden thrombophilia, II. faktor mutáció), vagy olyan egészségügyi állapot, amely megszakítás nélküli, hosszú távú szisztémás véralvadásgátló kezelést igényel a transzplantáció után, ami interferálhat. biopsziák vételével.
- 50 K/µl-nél kisebb vérlemezkeszámú beteg.
- Transzplantáció utáni limfoproliferatív rendellenességgel (PTLD) diagnosztizáltak valaha, ha korábban veseátültetést kapott
- Bármely vizsgálati gyógyszer használata a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 4 hétben
- Fogamzóképes korú nők, akik szoptatnak
- Fogamzóképes korú nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátlási módszereket. Megbízható fogamzásgátlási módszerek közé tartozik a sebészeti sterilizáció (hiszterektómia, kétoldali petevezeték lekötés), a kettős korlátos módszer (például óvszer és rekeszizom). Ahhoz, hogy posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek minősüljenek, a női résztvevőknek 12 egymást követő hónapos amenorrhoeát kell tapasztalniuk.
- Férfiak, akik szexuálisan aktívak, de nem gyakorolnak megbízható fogamzásgátlást.
- Ismert allergiás reakciók a REZUROCK® összetevőire, különösen a belumosudil-mezilátra, mikrokristályos cellulózra, hipromellózra, kroszkarmellóz-nátriumra, kolloid szilícium-dioxidra, magnézium-sztearátra, polivinil-alkoholra, polietilénglikolra, talkumra, titán-dioxidra vagy sárga vas-oxidra.
- Bármely résztvevő, akinek a sebésze azt várja, hogy nem végez alapbiopsziát az átültetett szerv reperfúziója előtt vagy után
- Bármilyen orvosi vagy pszichoszociális állapot jelenléte, amelyről a vizsgáló úgy gondolja, hogy akadályozná a vizsgálati követelmények betartását
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Megelőzés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Hármas
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Belumosudil
200 mg/nap belumosudil 12 hónapig
|
Belumosudil 200 mcg szájon át naponta
Más nevek:
|
|
Placebo Comparator: Placebo
Napi placebo 12 hónapig
|
Placebo (naponta egyszer)
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Különbség a 12 hónapon belüli súlyos kezelés és a felmerülő nemkívánatos események között
Időkeret: Az első adag beadási ideje – 12 hónap az első adag után (vizsgálati gyógyszer/placebo)
|
A belumosudil első adagjától számított 12 hónap alatt bekövetkező, ≥ 3-as súlyosságúnak ítélt, halmozott, kezelésből adódó mellékhatások arányának különbsége a placebo-csoporthoz képest
|
Az első adag beadási ideje – 12 hónap az első adag után (vizsgálati gyógyszer/placebo)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az IFTA előrehaladását az alapvonalhoz képest fejlesztő résztvevők aránya
Időkeret: 12 hónappal az első adag után (vizsgálati gyógyszer/placebo)
|
Azon résztvevők aránya, akiknél az intersticiális fibrózis/tubuláris atrófia (IFTA) a kiindulási állapothoz képest a patológiát Banff-kritériumok alapján értékelték a belumosudil vagy placebo első adagját követő 1 év elteltével.
|
12 hónappal az első adag után (vizsgálati gyógyszer/placebo)
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A vizelet albumin-kreatinin arányának változása
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
A résztvevők vizeletalbumin:kreatinin arányának változása a kiindulási értékről 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy placebo első adagja után
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
A vizelet albumin-kreatinin aránya
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
Résztvevő vizelet albumin:kreatinin aránya
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
Változás a becsült glomeruláris filtrációs sebességben
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
A becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) változása a kiindulási értékről 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
Mért glomeruláris szűrési sebesség
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
Mért glomeruláris filtrációs ráta (mGFR) a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után 12 hónappal
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
Graftvesztés
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
A graft elvesztése nem IF/TA vagy halál miatt
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
Változások a fibrózis biomarkereiben
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
A fibrózis biomarkereinek (pl. MCP1, Prokollagén 3 peptid, BMP-7, TGF-Béta, Wnt4, Cxcl10, Ptx3, MMP-2, CCR2, Notch1) változásai a kiindulási értéktől a belumosil vagy placebo első adagja után 12 hónapig
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
Vérmonocita biomarkerek változása
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
Változások a RhoA, ROCK1 és ADAMTS2 expressziójában a vér monocitáiban a kiindulási értékről 12 hónappal a belumosudil vagy placebo első adagja után
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
Biopsziával bizonyított akut kilökődés
Időkeret: 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
A biopsziával igazolt akut vesegraft kilökődés prevalenciája a belumosudil vagy placebo első adagját követő 12 hónapon belül
|
12 hónappal a vizsgálati gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
Banff -pontszám az intersticiális fibrózis és a tubuláris atrófia szempontjából
Időkeret: 12 hónappal a gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
A vese biopsziák intersticiális fibrózisának és tubuláris atrófiájának (IFTA) pontszáma a belumosudil vagy placebo első adagját követő 12 hónapon belül, az I-AFTA0 pontszáma (nincs gyulladás vagy kevesebb a kortikális parenchymával az IFTA-val) az I-afta3-ig (gyulladás a cortical parchyma-val történő ifta mellett). gyulladás és ifta.
|
12 hónappal a gyógyszer vagy a placebo első adagja után
|
|
ibox -pontszám
Időkeret: 6 és 12 hónappal a veseátültetés után
|
Különbség a belumosudil és a placebo között az átlagos ibox pontszámban (ibox veseátültetési kockázat -előrejelzési eszköz, -7 -+1; negatív értékek jobb pontszámot jeleznek) 6 hónapon belül és egy évig a transzplantáció után
|
6 és 12 hónappal a veseátültetés után
|
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Chen W, Chen S, Chen W, Li XC, Ghobrial RM, Kloc M. Screening RhoA/ROCK inhibitors for the ability to prevent chronic rejection of mouse cardiac allografts. Transpl Immunol. 2018 Oct;50:15-25. doi: 10.1016/j.trim.2018.06.002. Epub 2018 Jun 6.
- Chen W, Chen W, Chen S, Uosef A, Ghobrial RM, Kloc M. Fingolimod (FTY720) prevents chronic rejection of rodent cardiac allografts through inhibition of the RhoA pathway. Transpl Immunol. 2021 Apr;65:101347. doi: 10.1016/j.trim.2020.101347. Epub 2020 Oct 24.
- Subuddhi A, Uosef A, Zou D, Ubelaker HV, Ghobrial RM, Kloc M. Comparative transcriptome profile of mouse macrophages treated with the RhoA/Rock pathway inhibitors Y27632, Fingolimod (Gilenya), and Rezurock (Belumosudil, SLx-2119). Int Immunopharmacol. 2023 May;118:110017. doi: 10.1016/j.intimp.2023.110017. Epub 2023 Mar 15.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- PRO00037984
- U1111-1291-6888 (Registry Identifier: WHO International Clinical Trials Registry)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .