Tirellizumab kombinálva TP neoadjuváns terápiával a korai szájüregi squamous sejtes karcinóma kezelésében (HNC-SYSU-005)

Az orális szkvamóz sejtes karcinóma (OSCC) a világ egyik leggyakoribb daganata, körülbelül 900 000 új esettel és 500 000 halálozással 2020-ban, amelyből körülbelül 30-40% korai stádiumú daganat [1, 2]. A 2024-es NCCN irányelvek és a 2023-as CSCO irányelvek szerint a sebészet a fő kezelési mód a korai szájüregi rák esetében, és a magas kockázati tényezőkkel rendelkező betegek műtét után adjuváns sugár- és kemoterápiát kapnak. A szakirodalom szerint a korai stádiumú (T1-2N0M0) OSCC 5 éves teljes túlélése (OS) 75,8% [3], ezen belül a T2N0 OSCC betegek 5 éves OS-értéke mindössze 72%. A 2 éves betegségmentes túlélés (DFS) mindössze 72% [4]. Klinikai tanulmányok kimutatták, hogy a mellrákban szenvedő betegek I. és II. stádiumú túlélési aránya 5 év alatt 99,2%, illetve 93,1%, míg a korai tüdőrák 5 éves túlélési aránya meghaladhatja a 92%-ot [5]. Összehasonlításképpen a korai szájüregi rák (cT1-T2) 5 éves túlélési aránya jelentősen csökkent. Ezért szükséges új terápiás módokat feltárni a cT1-2N0M0 szájüregi rák prognózisának javítása érdekében.

Az immunterápia felemelkedésével a fej-nyak szkvamóz sejtes rák késői stádiumú betegei is profitálnak. A PD-1 vagy PD-L1 elleni antitestek kimutatták egyértelmű antirumortevékenységüket és biztonságosságukat több rákfajtában, beleértve a melanómát, a tüdőrákot és a fej-nyak rákot [6, 7]. Mind az elsővonalbeli, mind a másodvonalbeli terápiákban a szájüregi rák esetében a Nivolumab (PD-1 gátló) és a Pembrolizumab (PD-1 gátló) is jó klinikai hatékonyságot ért el, a válaszráták a II. fázisú klinikai vizsgálatokban 13,3%, illetve 16,4% voltak [7,8]. Több tanulmány kimutatta, hogy a késői daganatokhoz képest a korai daganatok kisebb tumorterheléssel és heterogenitással, alacsonyabb szisztémás immunhiánnyal és több tumorral kapcsolatos T-sejt infiltrációval rendelkeznek, és a PD-1 gátlók magasabb válaszrátát érhetnek el a korai szilárd daganatok neoadjuváns terápiájában, mint a késői daganatok esetében [9-11]. Bár hiányzik a kutatás a korai szájüregi rák immunterápiájáról, a PD-1 gátlók jó hatást mutatnak a korai tüdőrákban és a korai háromszoros negatív mellrákban, és az eseménymentes túlélés (EFS) jelentősen javul [12,13].

Vizsgálatunk adatai azt mutatták, hogy a 104, preoperatív PD1 monoklonális antitesttel kombinált kemoterápiás neoadjuváns kezelést kapott beteg közül a posztoperatív patológiai teljes válasz (pCR) aránya 47,1%, a fő patológiai válasz (MPR) aránya pedig 65,4% volt (1. ábra). A 2 éves becsült DFS-értékek 89,7%, illetve 75,51% voltak a neoadjuváns és a hagyományos sebészi kezelési kohorszban, míg a 2 éves becsült OS-értékek 94,5%, illetve 81,2% voltak (2. ábra).

1. ábra A neoadjuváns kohorsz posztoperatív patológiai remissziója 2. ábra A neoadjuváns immunitás kohorsz prognózisa a hagyományos sebészethez képest

A Tirellizumab egy humanizált IgG4 monoklonális antitest a PD-1 ellen, amely magas affinitással és kötési specifikussal rendelkezik a PD-1-hez. Fc szegmensének módosítása csökkenti a makrofágok által indukált antigénkitisztítási hatást a mediált immunsejt keresztkötés révén, és fokozza az antirumortevékenységet. A Tirelizumab daganatelleni hatékonyságát számos szilárd daganat kezelésében igazolták, és betegségkontroll rátája (DCR) elérheti az 50-80%-ot [14,15]. Egyedileg módosított PD-1 gátlóként a Tirellizumab biztonságosabb és hatékonyabb lehet a szájüregi rákban. A paklitaxel kombinációja karboplatinnál az elsővonalbeli protokoll a visszatérő vagy metastatikus szájüregi és garat szkvamóz sejtes karcinóma kezelésére, és a karboplatin kombinációja paklitaxellel indukciós kemoterápiaként 8%-tól 33%-ig, illetve 50%-tól 85%-ig teljes és részleges válaszrátát biztosíthat [16]. A kombinált immunterápia, különösen az immunokemoterápia jobb válaszrátát mutatott számos rákfajtában, ezért a Tirellizumab kombinációja karboplatinnel és paklitaxellel erős alkalmazási lehetőséget kínál a szájüregi rákban [7,8,16].

A fenti kutatási háttér alapján úgy véljük, hogy a PD-1 (Tirellizumab) kombinációja karboplatinnel és albuminhoz kötött paklitaxellel jó alkalmazási kilátásokkal rendelkezik a reszekálható fej-nyak szkvamóz sejtes karcinóma esetében. Ezért terveztük ezt a kontrollált vizsgálatot, hogy feltárjuk a PD-1 (tirellizumab) kombinációjának hatékonyságát és biztonságosságát karboplatinnel és albuminhoz kötött paklitaxellel a korai szájüregi szkvamóz sejtes karcinómás betegeknél a műtét előtt, és új utat nyissunk a reszekálható fej-nyak szkvamóz sejtes karcinómás betegek prognózisának további javításához. Értékes információkat szolgáltatva a PD-1 elleni és más immunterápiák kombinációjának prospektív klinikai vizsgálatainak tervezéséhez kemoterápiával a perioperatív és késői betegségi környezetben a szájüregi szkvamóz sejtes karcinómás betegeknél.