Тирелизумаб в комбинации с неоадъювантной терапией TP при лечении раннего плоскоклеточного рака полости рта (HNC-SYSU-005)

Плоскоклеточный рак полости рта (ПКРПР) является одним из наиболее распространенных видов рака в мире, с примерно 900 000 новых случаев и 500 000 смертей в 2020 году, из которых около 30-40% составляют раки на ранней стадии [1, 2]. Согласно руководствам NCCN 2024 года и CSCO 2023 года, хирургическое вмешательство является основным методом лечения раннего рака полости рта, а пациенты с факторами высокого риска получают послеоперационную адъювантную лучевую и химиотерапию. В литературе сообщается, что 5-летняя общая выживаемость (ОВ) при ранней стадии (T1-2N0M0) ПКРПР составляет 75,8% [3], при этом 5-летняя ОВ у пациентов с T2N0 ПКРПР составляет всего 72%. 2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составляет всего 72% [4]. Клинические исследования показывают, что 5-летняя выживаемость при раке молочной железы I и II стадии составляет 99,2% и 93,1% соответственно, в то время как 5-летняя выживаемость при раннем раке легких может достигать более 92% [5]. Для сравнения, 5-летняя выживаемость при раннем раке полости рта (cT1-T2) значительно снижена. Поэтому необходимо исследовать новые терапевтические подходы для улучшения прогноза при cT1-2N0M0 раке полости рта.

С развитием иммунотерапии пациенты с распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи также получают пользу. Антитела к PD-1 или PD-L1 продемонстрировали четкую противоопухолевую активность и безопасность при нескольких типах рака, включая меланому, рак легких и рак головы и шеи [6, 7]. Как в терапии первой, так и второй линии при раке полости рта, Ниволумаб (ингибитор PD-1) и Пембролизумаб (ингибитор PD-1) показали хорошую клиническую эффективность, с показателями ответа 13,3% и 16,4% в клинических исследованиях фазы II соответственно [7,8]. Многочисленные исследования показали, что по сравнению с распространенными опухолями, ранние опухоли имеют меньшую опухолевую нагрузку и гетерогенность, более низкую системную иммуносупрессию и большее количество опухоле-инфильтрирующих Т-клеток, и ингибиторы PD-1 могут достигать более высокой частоты ответа при неоадъювантной терапии ранних солидных опухолей по сравнению с распространенными опухолями [9-11]. Хотя исследований по иммунотерапии раннего рака полости рта недостаточно, ингибиторы PD-1 показывают хорошие результаты при раннем раке легких и раннем трижды негативном раке молочной железы, и бессобытийная выживаемость (БСВ) значительно улучшается [12,13].

Данные нашего исследования показали, что у 104 пациентов, получивших предоперационную неоадъювантную терапию моноклональным антителом PD1 в комбинации с химиотерапией, частота послеоперационного патологического полного ответа (пПО) составила 47,1%, а частота основного патологического ответа (оПО) — 65,4% (Рисунок 1). Расчетные показатели 2-летней БСВ составили 89,7% и 75,51% соответственно в когорте неоадъювантной терапии и когорте стандартного хирургического лечения, в то время как расчетные показатели 2-летней ОВ составили 94,5% и 81,2% соответственно (Рисунок 2).

Рисунок 1 Послеоперационный патологический ответ в когорте неоадъювантной терапии Рисунок 2 Прогноз в когорте неоадъювантной иммунотерапии по сравнению со стандартной хирургией

Тирелизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4 против PD-1, обладающее высокой аффинностью и специфичностью связывания с PD-1. Его модификация Fc-фрагмента снижает эффект клиренса антигена макрофагами, индуцированный опосредованным сшиванием иммунных клеток, и усиливает противоопухолевую активность. Эффективность Тирелизумаба против опухолей была доказана при лечении различных солидных опухолей, и его показатель контроля заболевания (ПКЗ) может достигать 50-80% [14,15]. Как уникально модифицированный ингибитор PD-1, Тирелизумаб может быть более безопасным и эффективным при раке полости рта. Паклитаксел в комбинации с карбоплатином является протоколом первой линии для лечения рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки, а индукционная химиотерапия карбоплатином в комбинации с паклитакселом может обеспечить частоту полного и частичного ответа от 8% до 33% и от 50% до 85% соответственно [16]. Комбинированная иммунотерапия, особенно иммунохимиотерапия, показала лучшую частоту ответа при различных видах рака, поэтому комбинация Тирелизумаба с карбоплатином и паклитакселом имеет сильные перспективы применения при раке полости рта [7,8,16].

Основываясь на вышеизложенном исследовательском фоне, мы считаем, что PD-1 (Тирелизумаб) в комбинации с карбоплатином и наночастичным альбумин-связанным паклитакселом имеет хорошие перспективы применения при резектабельном плоскоклеточном раке головы и шеи. Поэтому мы разработали это контролируемое исследование для изучения эффективности и безопасности PD-1 (тирелизумаба) в комбинации с карбоплатином и наночастичным альбумин-связанным паклитакселом у пациентов с ранним плоскоклеточным раком полости рта перед операцией, а также для предоставления нового пути дальнейшего улучшения прогноза у пациентов с резектабельным плоскоклеточным раком головы и шеи. Для предоставления ценной информации для планирования проспективных клинических испытаний анти-PD-1 и других иммунотерапий в комбинации с химиотерапией в периоперационных и распространенных условиях у пациентов с плоскоклеточным раком полости рта.