Tirelizumab w skojarzeniu z terapią neoadiuwantową TP w leczeniu wczesnego płaskonabłonkowego raka jamy ustnej (HNC-SYSU-005)

Rak płaskonabłonkowy jamy ustnej (OSCC) jest jednym z najczęstszych nowotworów na świecie, z około 900 000 nowymi przypadkami i 500 000 zgonami w 2020 roku, z czego około 30-40% to nowotwory we wczesnym stadium [1, 2]. Zgodnie z wytycznymi NCCN 2024 i wytycznymi CSCO 2023, operacja jest głównym leczeniem wczesnego raka jamy ustnej, a pacjenci z czynnikami wysokiego ryzyka otrzymują pooperacyjną radioterapię i chemioterapię. W literaturze doniesiono, że 5-letnie OS we wczesnym stadium (T1-2N0M0) OSCC wynosi 75,8% [3], przy czym 5-letnie OS u pacjentów z T2N0 OSCC wynosi tylko 72%. 2-letnie DFS wynosi tylko 72%[4]. Badania kliniczne wykazały, że 5-letni wskaźnik przeżycia w stadium I i II u pacjentów z rakiem piersi wynosi odpowiednio 99,2% i 93,1%, podczas gdy 5-letni wskaźnik przeżycia wczesnego raka płuc może osiągnąć ponad 92% [5]. W porównaniu, 5-letni wskaźnik przeżycia wczesnego raka jamy ustnej (cT1-T2) jest znacznie obniżony. Dlatego konieczne jest poszukiwanie nowych modalności terapeutycznych w celu poprawy rokowania w raku jamy ustnej cT1-2N0M0.

Wraz z rozwojem immunoterapii, korzyści odnoszą również pacjenci z zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. Przeciwciała przeciwko PD-1 lub PD-L1 wykazały wyraźną aktywność przeciwnowotworową i bezpieczeństwo w wielu typach nowotworów, w tym czerniaku, raku płuc i raku głowy i szyi [6, 7]. Zarówno w terapii pierwszoliniowej, jak i drugoliniowej raka jamy ustnej, Nivolumab (inhibitor PD-1) i Pembrolizumab (inhibitor PD-1) osiągnęły dobrą skuteczność kliniczną, ze wskaźnikami odpowiedzi odpowiednio 13,3% i 16,4% w badaniach klinicznych fazy II [7,8]. Wiele badań wykazało, że w porównaniu z zaawansowanymi nowotworami, wczesne nowotwory mają mniejsze obciążenie nowotworowe i heterogenność, niższe ogólnoustrojowe immunosupresji oraz większą infiltrację limfocytów T związanych z guzem, a inhibitory PD-1 mogą osiągnąć wyższy wskaźnik odpowiedzi w terapii neoadjuwantowej wczesnych guzów litych niż w zaawansowanych nowotworach [9-11]. Chociaż brakuje badań nad immunoterapią wczesnego raka jamy ustnej, inhibitory PD-1 wykazują dobre efekty w wczesnym raku płuc i wczesnym potrójnie ujemnym raku piersi, a EFS jest istotnie poprawiony [12,13].

Dane z naszego badania wykazały, że u 104 pacjentów, którzy otrzymali przedoperacyjną terapię neoadjuwantową z monoklonalnym przeciwciałem PD1 w połączeniu z chemioterapią, pooperacyjny wskaźnik całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) wynosił 47,1%, a wskaźnik głównej odpowiedzi patologicznej (MPR) wynosił 65,4% (Rysunek 1). Szacowane 2-letnie wskaźniki DFS wynosiły odpowiednio 89,7% i 75,51% w kohorcie neoadjuwantowej i konwencjonalnej chirurgicznej, podczas gdy szacowane 2-letnie wskaźniki OS wynosiły odpowiednio 94,5% i 81,2% (Rysunek 2).

Rysunek 1 Pooperacyjna remisja patologiczna kohorty neoadjuwantowej Rys. 2 Rokowanie kohorty immunologicznej neoadjuwantowej w porównaniu z konwencjonalną chirurgią

Tirelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 przeciwko PD-1, które ma wysokie powinowactwo i specyficzność wiązania dla PD-1. Jego modyfikacja segmentu Fc redukuje efekt usuwania antygenu przez makrofagi indukowany przez pośredniczone krzyżowe wiązanie komórek immunologicznych i wzmacnia aktywność przeciwnowotworową. Skuteczność Tirelizumabu przeciwko nowotworom została udowodniona w leczeniu różnych guzów litych, a jego wskaźnik kontroli choroby (DCR) może osiągnąć 50-80%[14,15]. Jako unikalnie zmodyfikowany inhibitor PD-1, Tirelizumab może być bezpieczniejszy i bardziej skuteczny w raku jamy ustnej. Paklitaksel w połączeniu z karboplatyną jest protokołem pierwszoliniowym w leczeniu nawracającego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła, a chemioterapia indukcyjna karboplatyny w połączeniu z paklitakselem może zapewnić wskaźniki odpowiedzi całkowitej i częściowej odpowiednio 8% do 33% i 50% do 85% [16]. Skojarzona immunoterapia, zwłaszcza immunochemioterapia, wykazała lepszy wskaźnik odpowiedzi w wielu nowotworach, dlatego Tirelizumab w połączeniu z karboplatyną i paklitakselem ma silne zastosowanie w raku jamy ustnej [7,8,16].

Na podstawie powyższego tła badawczego uważamy, że PD-1 (Tirelizumab) w połączeniu z karboplatyną i albuminowym paklitakselem ma dobre perspektywy zastosowania w resekcyjnym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi. Dlatego zaprojektowaliśmy to kontrolowane badanie, aby zbadać skuteczność i bezpieczeństwo PD-1 (tirelizumab) w połączeniu z karboplatyną i albuminowym paklitakselem u pacjentów z wczesnym rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej przed operacją oraz zapewnić nową drogę do dalszej poprawy rokowania u pacjentów z resekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi. Aby dostarczyć cennych informacji do planowania prospektywnych badań klinicznych przeciwciał anty-PD-1 i innych immunoterapii w połączeniu z chemioterapią w ustawieniach okołooperacyjnych i zaawansowanej choroby u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej.