Intratumorális DNX-2401 magas fokozatú gyermekkori agytumorok esetén (PED-DNX2401)

A központi idegrendszer (CNS) daganatai a gyermekkori daganatok körülbelül 20%-át teszik ki, és a gyermekeknél a daganatokkal összefüggő halálozás vezető oka. A magas fokú CNS-daganatok, ideértve a gliómákat, ependymómákat és embriónális CNS-daganatokat (például medulloblastómákat, atípusos teratoid/rhabdoid daganatokat [AT/RT] és többrétegű rozettákkal rendelkező embriónális daganatokat [ETMR]), különösen rossz prognózissal járnak, a diagnózis utáni medián túlélés gyakran két év alatt van. A jelenlegi hagyományos kezelések ellenére az eredmény nem javult, és a túlélőknél gyakori a jelentős morbiditás, az életminőség romlásával. Ez a helyzet még inkább elkeserítő a daganat visszatérésekor, amikor gyógyító lehetőségek nem léteznek. Ezért nyilvánvaló szükség van új és alternatív terápiás megközelítések megtalálására ezeknek a gyermekeknek a túlélésének és életminőségének javítása érdekében.

Az elmúlt években az onkolítikus víroterápia ígéretes terápiás stratégiaként jelent meg, mivel csak a daganatsejtekben szaporodik és pusztítja el azokat, miközben aktiválja a beteg immunrendszerét. A leírt onkolítikus vírusok közül a DNX-2401, egy genetikailag módosított adenovírus típus 5, kiváló terápiás hatást mutatott magas fokú gyermekkori agydaganatok egér modelljeiben, valamint újonnan diagnosztizált DIPG-ben szenvedő gyermekeknél. Preklinikai tanulmányok kimutatták, hogy a Delta-24-RGD, akár önmagában, akár sugárkezeléssel kombinálva, biztonságos, és jelentős túlélési növekedést eredményez immunhiányos és immunépítő egér modellekben a magas fokú gyermekkori gliómák, ideértve a DIPG-k esetében. Ezen túlmenően ez a terápiás előny az AT/RT és más embriónális CNS-daganatok esetében is igazolást nyert, ami 70%-os hosszú távú túlélési arányt és e daganatok terjedésének csökkenését eredményezte. A klinikai gyakorlatban a DNX-2401 intratumorális beadása biztonságosnak és hatékonynak bizonyult több 1. és 2. fázisú klinikai vizsgálatban felnőtt betegeknél visszatérő magas fokú gliómákkal, akár önmagában, akár pembrolizumabmal kombinálva, valamint gyermekeknél újonnan diagnosztizált DIPG-ben sugárkezeléssel kombinálva.

Ez egy nyílt címkéjű 2. fázisú vizsgálat 1 és 25 év közötti gyermek- és fiatal felnőtt betegek számára, három különböző típusú magas fokú agydaganattal (magas fokú gliómák, ideértve a diffúz középvonali gliómákat, embriónális CNS-daganatokat és ependymómákat), akiknél a daganat visszatért (azaz a kezelés után visszatérő daganatok) vagy refrakter (azaz nem reagál a hagyományos kezelésre).

A Simon 2-szakaszos optimális tervezést alkalmazzák a kezelés hatékonyságának észlelésének valószínűségének maximalizálására, csökkentve annak valószínűségét, hogy folytatják, ha nem hatékony az első szakaszban. Ez a statisztikai módszertan lehetővé teszi a nullhipotézis tesztelését, amely szerint a valódi válaszarány ≤20%, szemben az alternatív hipotézissel, amely szerint a valódi válaszarány ≥50%. Vizsgálati csoportonként 13 beteg mintanagyságát előre meghatározzák. A vizsgálat második szakaszának kiterjesztéséhez szükséges, hogy az első szakaszban vizsgálati csoportonként legalább 1 a 5 betegnél válasz (teljes válasz, részleges válasz vagy stabil betegség legalább 12 hétig) legyen, és 5 a 13 betegnél válasz szükséges ahhoz, hogy a kezelést statisztikailag pozitívnak tekintsék.

A vizsgálati résztvevők egyetlen intratumorális dózist kapnak 5 x 10^10 vírusrészecske DNX-2401-ből 1 ml 0,9%-os nátrium-kloridban, amelyet az agy parenchímájába juttatnak egy SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) segítségével neuronavigációs vezérléssel, kontrollált sebességgel körülbelül 1 óra alatt (67 perc 0,90 ml/óra sebességgel). A vírus beadása előtt sztereotaktikus biopsziát végeznek daganatszövet nyerése érdekében.

A klinikai követés, ideértve a neurológiai vizsgálatot, funkcionális állapotot és életminőség-értékelést, a 3. napon és a klinikai látogatások során történik a DNX-2401 beadását követő 2., 4., 8., 12., 20., 28., 40. és 52. héten. A mellékhatásokat a Nemzeti Rákközpont – Közös Terminológiai Kritériumok a Mellékhatásokra (NCI-CTCAE) 5. verziójának eszközével rögzítik a kísérleti terápia utáni első 12 hétben. Műtét utáni MRI-t minden betegnél elvégeznek a műtét utáni 72 órán belül a biopszia régió és a DNX-2401 beadási helyének észlelése érdekében. A preoperatív mágneses rezonancia képalkotás (MRI) esetében a válaszértékelés alap-MRI-jének tekintik, kivéve azokat a betegeket, akiknél daganateltávolító műtétet végeznek, ahol a korai műtét utáni MRI-t tekintik alap-MRI-nek. Követő MRI-t a DNX-2401 beadását követő 4., 8., 12., 20., 28., 40. és 52. héten végeznek.

Az összes válaszarányon kívül a kezelés hatékonyságát a túlélés szempontjából is mérik, konkrétan a következő metrikák használatával: progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS). A PFS a kezeléstől a betegség progressziójáig eltelt időként definiálják, amelyet klinikailag vagy radiológiailag határoznak meg. Az OS a kezeléstől a beteg haláláig eltelt időként definiálják. A PFS arányait 6 és 12 hónap után is felmérik eredménymérőként.

A daganatmintákat elemezik az immun daganat mikrokörnyezet és a molekuláris összetétel jellemzésére. Vért, cerebrospinális folyadékot (ha rendelkezésre áll) és mikrobiom mintákat gyűjtenek longitudinálisan a követő látogatások során a vírus kinetikájának és immunválaszainak jellemzésére a DNX-2401 beadása előtt és után, valamint a klinikai eredményekkel való korrelációk feltárására.