Intratumorales DNX-2401 für hochgradige pädiatrische Hirntumore (PED-DNX2401)

Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS) machen etwa 20 % der Krebserkrankungen im Kindesalter aus und sind die häufigste Ursache für krebsbedingte Mortalität bei Kindern. Pädiatrische hochgradige ZNS-Tumoren, einschließlich Gliome, Ependymome und embryonale ZNS-Tumoren (wie Medulloblastome, atypische teratoide/rhabdoide Tumoren [AT/RT] und embryonale Tumoren mit mehrschichtigen Rosetten [ETMR]), sind mit einer besonders schlechten Prognose verbunden, wobei das mediane Überleben nach der Diagnose oft unter zwei Jahren liegt. Trotz derzeitiger konventioneller Behandlungen hat sich das Ergebnis nicht verbessert, und signifikante Morbidität mit beeinträchtigter Lebensqualität ist bei Überlebenden häufig. Dieses Szenario ist zum Zeitpunkt des Tumorrezidivs noch entmutigender, wo kurative Optionen nicht existieren. Daher besteht ein klarer Bedarf, neue und alternative therapeutische Ansätze zu finden, um sowohl das Überleben als auch die Lebensqualität dieser Kinder zu verbessern.

In den letzten Jahren hat sich die onkolytische Virotherapie als vielversprechende therapeutische Strategie erwiesen, da sie sich nur in Tumorzellen repliziert und diese zerstört, während sie das Immunsystem des Patienten aktiviert. Unter den beschriebenen onkolytischen Viren hat DNX-2401, ein gentechnisch modifiziertes Adenovirus Typ 5, eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung in Mausmodellen von pädiatrischen hochgradigen Hirntumoren sowie bei Kindern mit neu diagnostiziertem DIPG gezeigt. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Delta-24-RGD, sowohl allein als auch in Kombination mit Strahlentherapie, sicher ist und zu einem signifikanten Anstieg des Überlebens in immundefizienten und immunkompetenten Mausmodellen von pädiatrischen hochgradigen Gliomen, einschließlich DIPGs, führt. Darüber hinaus wurde dieser therapeutische Nutzen auch bei AT/RT und anderen embryonalen ZNS-Tumoren validiert, was zu 70 % Langzeitüberlebenden und einer Reduktion der Ausbreitung dieser Tumoren führte. Im klinischen Umfeld hat sich die intratumorale Verabreichung von DNX-2401 in mehreren Phase-1- und Phase-2-Studien bei erwachsenen Patienten mit rezidivierenden hochgradigen Gliomen, sowohl allein als auch mit Pembrolizumab, und bei Kindern mit neu diagnostiziertem DIPG in Kombination mit Strahlentherapie als sicher und wirksam erwiesen.

Dies ist eine offene Phase-2-Studie für pädiatrische und junge erwachsene Patienten im Alter von 1 bis 25 Jahren mit drei verschiedenen Arten von hochgradigen Hirntumoren (hochgradige Gliome einschließlich diffuser Mittelliniengliome, embryonale ZNS-Tumoren und Ependymome), die rezidiviert sind (d. h. Tumoren, die nach der Behandlung zurückkehren) oder refraktär sind (d. h. nicht auf konventionelle Behandlung ansprechen).

Ein Simon-2-Stufen-Optimaldesign wird verwendet, um die Wahrscheinlichkeit zu maximieren, die Wirksamkeit der Behandlung zu erkennen, und die Wahrscheinlichkeit zu verringern, damit fortzufahren, wenn sie im ersten Stadium nicht wirksam ist. Diese statistische Methodik ermöglicht es, die Nullhypothese zu testen, dass die wahre Ansprechrate ≤20 % beträgt, gegenüber der Alternativhypothese, dass die wahre Ansprechrate ≥50 % beträgt. Eine Stichprobengröße von 13 Patienten pro Studiengruppe wird vorgegeben. Ein Ansprechen (definiert als vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung für mindestens 12 Wochen) bei mindestens 1 von 5 Patienten pro Studiengruppe im ersten Stadium ist erforderlich, um die Studie auf das zweite Stadium auszuweiten, und ein Ansprechen bei 5 von 13 Patienten ist erforderlich, um die Behandlung als statistisch positiv zu betrachten.

Die Studienteilnehmer erhalten eine einzelne intratumorale Dosis von 5 × 10^10 Viruspartikeln von DNX-2401 in 1 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung, die im Hirnparenchym über eine SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) mit Neuronavigationsführung mit einer kontrollierten Rate über etwa 1 Stunde (67 Minuten bei einer Rate von 0,90 ml/Stunde) verabreicht wird. Vor der Virusverabreichung wird eine stereotaktische Biopsie durchgeführt, um Tumorgewebe zu gewinnen.

Die klinische Nachsorge, einschließlich neurologischer Untersuchung, Funktionsstatus und Lebensqualitätsbewertung, erfolgt am Tag 3 und während klinischer Besuche in den Wochen 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 und 52 nach der DNX-2401-Injektion. Unerwünschte Ereignisse werden mit dem National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5-Tool für die ersten 12 Wochen nach der experimentellen Therapie aufgezeichnet. Postoperative MRTs werden bei allen Patienten innerhalb von 72 Stunden nach der Operation durchgeführt, um die Biopsieregion und die DNX-2401-Injektionsstelle zu detektieren. Im Fall der präoperativen Magnetresonanztomographie (MRT) wird diese als Baseline-MRT für die Ansprechbewertung betrachtet, außer bei Patienten, die einer debulkenden Operation unterzogen werden, bei denen die frühe postoperative MRT als Baseline-MRT betrachtet wird. Nachsorge-MRTs werden in den Wochen 4, 8, 12, 20, 28, 40 und 52 nach der DNX-2401-Injektion durchgeführt.

Neben der Gesamtansprechrate wird die Behandlungseffektivität auch in Bezug auf das Überleben gemessen, insbesondere mit den folgenden Metriken: progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). PFS wird definiert als die Zeit von der Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung, entweder klinisch oder radiologisch bestimmt. OS wird definiert als die Zeit von der Behandlung bis zum Tod des Patienten. Die PFS-Raten nach 6 und 12 Monaten werden ebenfalls als Ergebnisparameter bewertet.

Tumorproben werden analysiert, um das immunologische Tumormikromilieu und die molekulare Zusammensetzung zu charakterisieren. Blut, Liquor cerebrospinalis (falls verfügbar) und Mikrobiomproben werden während der Nachsorgetermine longitudinal gesammelt, um die virale Kinetik und Immunantworten vor und nach der DNX-2401-Verabreichung zu charakterisieren und Korrelationen mit klinischen Ergebnissen zu untersuchen.