DNX-2401 intratumoral para tumores cerebrais pediátricos de alto grau (PED-DNX2401)

Os tumores do sistema nervoso central (SNC) representam aproximadamente 20% dos cancros infantis e são a principal causa de mortalidade relacionada com cancro em crianças. Os tumores pediátricos de alto grau do SNC, incluindo gliomas, ependimomas e tumores embrionários do SNC (como meduloblastomas, tumores teratoides/rhabdoides atípicos [AT/RT] e tumores embrionários com rosetas multicamadas [ETMR]), estão associados a um prognóstico particularmente desfavorável, com uma sobrevivência mediana após o diagnóstico frequentemente inferior a dois anos. Apesar dos tratamentos convencionais atuais, o resultado não melhorou, e a morbilidade significativa com qualidade de vida comprometida é frequente nos sobreviventes. Este cenário é ainda mais desencorajador no momento da recidiva tumoral, onde opções curativas não existem. Portanto, há uma necessidade clara de encontrar novas abordagens terapêuticas alternativas para melhorar tanto a sobrevivência como a qualidade de vida destas crianças.

Nos últimos anos, a viroterapia oncolítica emergiu como uma estratégia terapêutica promissora, uma vez que se replica e destrói apenas as células tumorais enquanto ativa o sistema imunitário do paciente. Entre os vírus oncolíticos descritos, o DNX-2401, um adenovírus tipo 5 geneticamente modificado, demonstrou um excelente efeito terapêutico em modelos murinos de tumores cerebrais pediátricos de alto grau, bem como em crianças com DIPG recém-diagnosticado. Estudos pré-clínicos demonstraram que o Delta-24-RGD, tanto sozinho como em combinação com radioterapia, é seguro e resulta num aumento significativo da sobrevivência em modelos murinos imunodeficientes e imunocompetentes de gliomas pediátricos de alto grau, incluindo DIPGs. Além disso, este benefício terapêutico também foi validado em AT/RT e outros tumores embrionários do SNC, resultando em 70% de sobreviventes a longo prazo e numa redução na disseminação destes tumores. No cenário clínico, a administração intratumoral do DNX-2401 demonstrou ser segura e eficaz em vários ensaios clínicos de fase 1 e 2 em pacientes adultos com gliomas de alto grau recorrentes, tanto sozinho como com pembrolizumab, e em crianças com DIPG recém-diagnosticado em combinação com radioterapia.

Este é um ensaio aberto de fase 2 para pacientes pediátricos e jovens adultos, com idades entre 1 e 25 anos, com três tipos diferentes de tumores cerebrais de alto grau (gliomas de alto grau incluindo Gliomas Difusos da Linha Média, tumores embrionários do SNC e ependimomas), que recidivaram (ou seja, tumores que regressam após tratamento) ou são refratários (ou seja, não respondem ao tratamento convencional).

Será utilizado um desenho ótimo de 2 fases de Simon para maximizar a probabilidade de detetar a eficácia do tratamento, reduzindo a probabilidade de continuar com ele se não for eficaz na primeira fase. Esta metodologia estatística permitirá testar a hipótese nula de que a verdadeira taxa de resposta é ≤20% versus a hipótese alternativa de que a verdadeira taxa de resposta é ≥50%. Um tamanho de amostra de 13 pacientes por grupo de estudo será predeterminado. Uma resposta (definida como resposta completa, resposta parcial ou doença estável durante pelo menos 12 semanas) em pelo menos 1 de 5 pacientes por grupo de estudo na primeira fase será necessária para que o estudo seja expandido para a segunda fase, e uma resposta em 5 de 13 pacientes será necessária para considerar o tratamento estatisticamente positivo.

Os participantes do estudo receberão uma dose intratumoral única de 5 x 10^10 partículas virais de DNX-2401 em 1 mL de cloreto de sódio a 0,9%, administrada no parênquima cerebral através de uma Cânula Neuro Ventricular SmartFlow (ClearPoint Neuro) com orientação de neuronavegação a uma taxa controlada durante aproximadamente 1 hora (67 minutos a uma taxa de 0,90 mL/hora). Antes da administração do vírus, será realizada uma biópsia estereotáxica para obter tecido tumoral.

O seguimento clínico, incluindo exame neurológico, estado funcional e avaliação da qualidade de vida, será realizado no dia 3 e durante as consultas clínicas nas semanas 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 e 52 após a injeção de DNX-2401. Os eventos adversos serão registados utilizando a ferramenta National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 5 durante as primeiras 12 semanas após a terapia experimental. A ressonância magnética pós-operatória será realizada em todos os pacientes dentro de 72 horas após a cirurgia para detetar a região da biópsia e o local de injeção do DNX-2401. No caso da ressonância magnética pré-operatória, será considerada a ressonância magnética basal para avaliação da resposta, exceto em pacientes submetidos a cirurgia de redução tumoral, nos quais a ressonância magnética pós-operatória precoce será considerada a ressonância magnética basal. A ressonância magnética de seguimento será realizada nas semanas 4, 8, 12, 20, 28, 40 e 52 após a injeção de DNX-2401.

Além da taxa global de resposta, a eficácia do tratamento também será medida em termos de sobrevivência, especificamente utilizando as seguintes métricas: sobrevivência livre de progressão (SLP) e sobrevivência global (SG). A SLP será definida como o tempo desde o tratamento até à progressão da doença, determinada clinicamente ou radiologicamente. A SG será definida como o tempo desde o tratamento até à morte do paciente. As taxas de SLP aos 6 e 12 meses também serão avaliadas como medidas de resultado.

As amostras tumorais serão analisadas para caracterizar o microambiente tumoral imunitário e a composição molecular. Amostras de sangue, líquido cefalorraquidiano (quando disponível) e microbioma serão recolhidas longitudinalmente durante as visitas de seguimento para caracterizar a cinética viral e as respostas imunitárias antes e após a administração de DNX-2401, e para explorar correlações com os resultados clínicos.