Intratumorální DNX-2401 pro vysoce maligní dětské mozkové nádory (PED-DNX2401)

Nádory centrálního nervového systému (CNS) představují přibližně 20 % dětských nádorů a jsou hlavní příčinou úmrtí dětí na nádorová onemocnění. Pediatrické vysokostupňové nádory CNS, včetně gliomů, ependymomů a embryonálních nádorů CNS (jako jsou meduloblastomy, atypické teratoidní/rhabdoidní nádory [AT/RT] a embryonální nádory s vícevrstvými rozetami [ETMR]), jsou spojeny s obzvláště špatnou prognózou, přičemž medián přežití po diagnóze je často pod dva roky. Navzdory současné konvenční léčbě se výsledky nezlepšily a u přeživších je častá významná morbidita se zhoršenou kvalitou života. Tento scénář je ještě více zneklidňující v době recidivy nádoru, kdy neexistují léčebné možnosti. Proto existuje jasná potřeba nalézt nové a alternativní terapeutické přístupy ke zlepšení jak přežití, tak kvality života těchto dětí.

V posledních letech se onkolitická viroterapie ukázala jako slibná terapeutická strategie, protože se replikuje a ničí pouze nádorové buňky a zároveň aktivuje imunitní systém pacienta. Mezi popsanými onkolitickými viry prokázal DNX-2401, geneticky modifikovaný adenovirus typu 5, vynikající terapeutický účinek v myších modelech pediatrických vysokostupňových nádorů mozku, stejně jako u dětí s nově diagnostikovaným DIPG. Preklinické studie prokázaly, že Delta-24-RGD, jak samostatně, tak v kombinaci s radioterapií, je bezpečný a vede k významnému prodloužení přežití u imunodeficitních a imunokompetentních myších modelů pediatrických vysokostupňových gliomů, včetně DIPG. Navíc byl tento terapeutický přínos potvrzen také u AT/RT a dalších embryonálních nádorů CNS, což vedlo k 70% dlouhodobému přežití a snížení diseminace těchto nádorů. V klinickém prostředí se intratumorální podání DNX-2401 ukázalo jako bezpečné a účinné v několika klinických studiích fáze 1 a 2 u dospělých pacientů s recidivujícími vysokostupňovými gliomy, jak samostatně, tak s pembrolizumabem, a u dětí s nově diagnostikovaným DIPG v kombinaci s radioterapií.

Toto je otevřená klinická studie fáze 2 pro pediatrické a mladé dospělé pacienty ve věku od 1 do 25 let s třemi různými typy vysokostupňových nádorů mozku (vysokostupňové gliomy včetně difúzních gliomů střední linie, embryonální nádory CNS a ependymomy), kteří mají recidivu (tj. nádory, které se po léčbě vrátí) nebo jsou refrakterní (tj. nereagují na konvenční léčbu).

Bude použit optimální design dvoufázového Simonova modelu, aby se maximalizovala pravděpodobnost detekce účinnosti léčby a snížila se pravděpodobnost pokračování, pokud není účinná v první fázi. Tato statistická metodologie umožní testovat nulovou hypotézu, že skutečná míra odpovědi je ≤20 %, oproti alternativní hypotéze, že skutečná míra odpovědi je ≥50 %. Bude předem určena velikost vzorku 13 pacientů na studijní skupinu. Odpověď (definovaná jako úplná odpověď, částečná odpověď nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň 12 týdnů) u alespoň 1 z 5 pacientů na studijní skupinu v první fázi bude vyžadována pro rozšíření studie do druhé fáze, a odpověď u 5 z 13 pacientů bude vyžadována, aby byla léčba považována za statisticky pozitivní.

Účastníci studie obdrží jednu intratumorální dávku 5 × 10^10 virových částic DNX-2401 v 1 ml 0,9% roztoku chloridu sodného, podanou do mozkového parenchymu pomocí SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) s navigačním vedením neuronavigací při kontrolované rychlosti po dobu přibližně 1 hodiny (67 minut rychlostí 0,90 ml/hodinu). Před podáním viru bude provedena stereotaktická biopsie k získání nádorové tkáně.

Klinické sledování, včetně neurologického vyšetření, funkčního stavu a hodnocení kvality života, bude provedeno 3. den a během klinických návštěv ve 2., 4., 8., 12., 20., 28., 40. a 52. týdnu po podání DNX-2401. Nežádoucí účinky budou zaznamenávány pomocí nástroje National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5 po dobu prvních 12 týdnů po experimentální terapii. Pooperační MRI bude provedeno u všech pacientů do 72 hodin po operaci k detekci oblasti biopsie a místa injekce DNX-2401. V případě preoperační magnetické rezonance (MRI) bude považována za základní MRI pro hodnocení odpovědi, kromě pacientů podstupujících debulkingovou operaci, u kterých bude za základní MRI považována časná pooperační MRI. Následné MRI bude provedeno ve 4., 8., 12., 20., 28., 40. a 52. týdnu po podání DNX-2401.

Kromě celkové míry odpovědi bude účinnost léčby měřena také z hlediska přežití, konkrétně pomocí následujících metrik: přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS). PFS bude definováno jako doba od léčby k progresi onemocnění, stanovené klinicky nebo radiologicky. OS bude definováno jako doba od léčby k úmrtí pacienta. Míry PFS v 6 a 12 měsících budou také hodnoceny jako ukazatele výsledků.

Vzorky nádorů budou analyzovány k charakterizaci imunitního mikroprostředí nádoru a molekulárního složení. Vzorky krve, mozkomíšního moku (pokud jsou k dispozici) a mikrobiomu budou sbírány longitudinálně během kontrolních návštěv k charakterizaci virové kinetiky a imunitních odpovědí před a po podání DNX-2401 a k prozkoumání korelací s klinickými výsledky.