Интратуморальный DNX-2401 для высокозлокачественных педиатрических опухолей головного мозга (PED-DNX2401)

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют примерно 20% случаев рака у детей и являются ведущей причиной смертности от рака в детском возрасте. Педиатрические высокозлокачественные опухоли ЦНС, включая глиомы, эпендимомы и эмбриональные опухоли ЦНС (такие как медуллобластомы, атипичные тератоидные/рабдоидные опухоли [АТ/РТ] и эмбриональные опухоли с многослойными розетками [ЭТМР]), связаны с особенно неблагоприятным прогнозом, при этом медиана выживаемости после постановки диагноза часто составляет менее двух лет. Несмотря на существующие стандартные методы лечения, исходы не улучшились, а значительная заболеваемость с ухудшением качества жизни часто наблюдается у выживших. Эта ситуация становится еще более удручающей при рецидиве опухоли, когда возможности излечения отсутствуют. Таким образом, существует явная необходимость в поиске новых и альтернативных терапевтических подходов для улучшения как выживаемости, так и качества жизни этих детей.

В последние годы онколитическая виротерапия стала перспективной терапевтической стратегией, поскольку она реплицируется и уничтожает только опухолевые клетки, одновременно активируя иммунную систему пациента. Среди описанных онколитических вирусов DNX-2401, генетически модифицированный аденовирус 5-го типа, продемонстрировал отличный терапевтический эффект в мышиных моделях педиатрических высокозлокачественных опухолей головного мозга, а также у детей с впервые диагностированной DIPG. Доклинические исследования показали, что Delta-24-RGD, как самостоятельно, так и в комбинации с лучевой терапией, безопасен и приводит к значительному увеличению выживаемости в иммунодефицитных и иммунокомпетентных мышиных моделях педиатрических высокозлокачественных глиом, включая DIPG. Более того, этот терапевтический эффект был также подтвержден при АТ/РТ и других эмбриональных опухолях ЦНС, что привело к 70% долгосрочных выживших и уменьшению диссеминации этих опухолей. В клинической практике интратуморальное введение DNX-2401 продемонстрировало безопасность и эффективность в нескольких клинических исследованиях фазы 1 и 2 у взрослых пациентов с рецидивирующими высокозлокачественными глиомами, как самостоятельно, так и с пембролизумабом, а также у детей с впервые диагностированной DIPG в комбинации с лучевой терапией.

Это открытое исследование фазы 2 для пациентов педиатрического и молодого возраста в возрасте от 1 до 25 лет с тремя различными типами высокозлокачественных опухолей головного мозга (высокозлокачественные глиомы, включая диффузные глиомы средней линии, эмбриональные опухоли ЦНС и эпендимомы), у которых произошел рецидив (т.е. опухоли, возвращающиеся после лечения) или которые являются рефрактерными (т.е. не отвечают на стандартное лечение).

Для максимизации вероятности обнаружения эффективности лечения и снижения вероятности его продолжения, если оно неэффективно на первом этапе, будет использован оптимальный дизайн Саймона 2-го этапа. Эта статистическая методология позволит проверить нулевую гипотезу о том, что истинный показатель ответа ≤20%, против альтернативной гипотезы о том, что истинный показатель ответа ≥50%. Будет предопределен размер выборки из 13 пациентов в каждой исследуемой группе. Для расширения исследования до второго этапа потребуется ответ (определяемый как полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания не менее чем на 12 недель) у как минимум 1 из 5 пациентов в каждой исследуемой группе на первом этапе, а для статистически положительной оценки лечения потребуется ответ у 5 из 13 пациентов.

Участники исследования получат однократную интратуморальную дозу 5 × 10^10 вирусных частиц DNX-2401 в 1 мл 0,9% раствора хлорида натрия, вводимую в паренхиму головного мозга через SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) с нейронавигационным контролем с контролируемой скоростью в течение примерно 1 часа (67 минут со скоростью 0,90 мл/час). Перед введением вируса будет проведена стереотаксическая биопсия для получения ткани опухоли.

Клиническое наблюдение, включая неврологическое обследование, оценку функционального состояния и качества жизни, будет проводиться на 3-й день и во время клинических визитов на 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 и 52 неделях после инъекции DNX-2401. Нежелательные явления будут регистрироваться с использованием инструмента Национального института рака — Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (NCI-CTCAE) версии 5.0 в течение первых 12 недель после экспериментальной терапии. Послеоперационная МРТ будет выполнена всем пациентам в течение 72 часов после операции для выявления области биопсии и места инъекции DNX-2401. Предоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) будет считаться исходной МРТ для оценки ответа, за исключением пациентов, перенесших циторедуктивную операцию, у которых исходной МРТ будет считаться ранняя послеоперационная МРТ. Контрольная МРТ будет выполняться на 4, 8, 12, 20, 28, 40 и 52 неделях после инъекции DNX-2401.

Помимо общего показателя ответа, эффективность лечения также будет оцениваться по показателям выживаемости, в частности с использованием следующих метрик: выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ). ВБП будет определяться как время от лечения до прогрессирования заболевания, определяемого клинически или рентгенологически. ОВ будет определяться как время от лечения до смерти пациента. В качестве показателей исхода также будут оцениваться показатели ВБП через 6 и 12 месяцев.

Образцы опухоли будут проанализированы для характеристики иммунного микроокружения опухоли и молекулярного состава. Образцы крови, спинномозговой жидкости (при наличии) и микробиома будут собираться продольно во время контрольных визитов для характеристики вирусной кинетики и иммунных ответов до и после введения DNX-2401, а также для изучения корреляций с клиническими исходами.