DNX-2401 intratumorale per tumori cerebrali pediatrici di alto grado (PED-DNX2401)

I tumori del sistema nervoso centrale (SNC) rappresentano circa il 20% dei tumori infantili e sono la principale causa di mortalità correlata al cancro nei bambini. I tumori pediatrici ad alto grado del SNC, inclusi gliomi, ependimomi e tumori embrionali del SNC (come medulloblastomi, tumori teratoidi/rhabdoidi atipici [AT/RT] e tumori embrionali con rosette multistrato [ETMR]), sono associati a una prognosi particolarmente sfavorevole, con una sopravvivenza mediana dopo la diagnosi spesso inferiore a due anni. Nonostante i trattamenti convenzionali attuali, l'esito non è migliorato e una morbilità significativa con compromissione della qualità della vita è frequente nei sopravvissuti. Questo scenario è ancora più scoraggiante al momento della recidiva tumorale, dove le opzioni curative sono assenti. Pertanto, c'è una chiara necessità di trovare nuovi e alternativi approcci terapeutici per migliorare sia la sopravvivenza che la qualità della vita di questi bambini.

Negli ultimi anni, la viroterapia oncolitica è emersa come una strategia terapeutica promettente, in quanto si replica e distrugge solo le cellule tumorali mentre attiva il sistema immunitario del paziente. Tra i virus oncolitici descritti, DNX-2401, un adenovirus di tipo 5 geneticamente modificato, ha mostrato un eccellente effetto terapeutico in modelli murini di tumori cerebrali pediatrici ad alto grado, così come in bambini con DIPG di nuova diagnosi. Studi preclinici hanno dimostrato che Delta-24-RGD, sia da solo che in combinazione con la radioterapia, è sicuro e determina un aumento significativo della sopravvivenza in modelli murini immunodeficienti e immunocompetenti di gliomi pediatrici ad alto grado, inclusi i DIPG. Inoltre, questo beneficio terapeutico è stato convalidato anche in AT/RT e altri tumori embrionali del SNC, con il 70% di sopravvissuti a lungo termine e una riduzione della disseminazione di questi tumori. In ambito clinico, la somministrazione intratumorale di DNX-2401 si è dimostrata sicura ed efficace in diversi studi clinici di fase 1 e 2 in pazienti adulti con gliomi ad alto grado recidivanti, sia da sola che con pembrolizumab, e in bambini con DIPG di nuova diagnosi in combinazione con radioterapia.

Questo è uno studio di fase 2 in aperto per pazienti pediatrici e giovani adulti, di età compresa tra 1 e 25 anni, con tre diversi tipi di tumori cerebrali ad alto grado (gliomi ad alto grado inclusi i Gliomi Diffusi della Linea Mediana, tumori embrionali del SNC ed ependimomi), che hanno avuto una recidiva (cioè tumori che ritornano dopo il trattamento) o sono refrattari (cioè non rispondono al trattamento convenzionale).

Verrà utilizzato un disegno ottimale di Simon a 2 stadi per massimizzare la probabilità di rilevare l'efficacia del trattamento, riducendo la probabilità di continuare con esso se non è efficace nel primo stadio. Questa metodologia statistica permetterà di testare l'ipotesi nulla che il tasso di risposta vero sia ≤20% contro l'ipotesi alternativa che il tasso di risposta vero sia ≥50%. Una dimensione del campione di 13 pazienti per gruppo di studio sarà predeterminata. Una risposta (definita come risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per almeno 12 settimane) in almeno 1 su 5 pazienti per gruppo di studio nel primo stadio sarà necessaria affinché lo studio venga esteso al secondo stadio, e una risposta in 5 su 13 pazienti sarà necessaria per considerare il trattamento statisticamente positivo.

I partecipanti allo studio riceveranno una singola dose intratumorale di 5 x 10^10 particelle virali di DNX-2401 in 1 mL di cloruro di sodio 0,9%, somministrata nel parenchima cerebrale tramite una cannula ventricolare neuro SmartFlow (ClearPoint Neuro) con guida neuronavigazionale a una velocità controllata per circa 1 ora (67 minuti a una velocità di 0,90 mL/ora). Prima della somministrazione del virus, verrà eseguita una biopsia stereotassica per ottenere tessuto tumorale.

Il follow-up clinico, inclusi esame neurologico, stato funzionale e valutazione della qualità della vita, sarà eseguito al giorno 3 e durante le visite cliniche alle settimane 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 e 52 dopo l'iniezione di DNX-2401. Gli eventi avversi saranno registrati utilizzando lo strumento National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 5 per le prime 12 settimane dopo la terapia sperimentale. La risonanza magnetica postoperatoria sarà eseguita in tutti i pazienti entro 72 ore dall'intervento per rilevare la regione della biopsia e il sito di iniezione di DNX-2401. Nel caso della risonanza magnetica preoperatoria, sarà considerata la risonanza magnetica basale per la valutazione della risposta, tranne nei pazienti sottoposti a chirurgia di riduzione della massa, in cui la risonanza magnetica postoperatoria precoce sarà considerata la risonanza magnetica basale. La risonanza magnetica di follow-up sarà eseguita alle settimane 4, 8, 12, 20, 28, 40 e 52 dopo l'iniezione di DNX-2401.

Oltre al tasso di risposta complessivo, l'efficacia del trattamento sarà misurata anche in termini di sopravvivenza, utilizzando specificamente le seguenti metriche: sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza globale (OS). La PFS sarà definita come il tempo dal trattamento alla progressione della malattia, determinata clinicamente o radiologicamente. L'OS sarà definita come il tempo dal trattamento alla morte del paziente. Saranno valutati anche i tassi di PFS a 6 e 12 mesi come misure di esito.

I campioni tumorali saranno analizzati per caratterizzare il microambiente tumorale immunitario e la composizione molecolare. Sangue, liquido cerebrospinale (quando disponibile) e campioni del microbioma saranno raccolti longitudinalmente durante le visite di follow-up per caratterizzare la cinetica virale e le risposte immunitarie prima e dopo la somministrazione di DNX-2401, e per esplorare correlazioni con gli esiti clinici.