DNX-2401 intratumoral para tumores cerebrales pediátricos de alto grado (PED-DNX2401)

Los tumores del sistema nervioso central (SNC) representan aproximadamente el 20% de los cánceres infantiles y son la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer en niños. Los tumores pediátricos de alto grado del SNC, incluidos los gliomas, los ependimomas y los tumores embrionarios del SNC (como los meduloblastomas, los tumores teratoides/rabdoides atípicos [AT/RT] y los tumores embrionarios con rosetas multicapa [ETMR]), se asocian con un pronóstico particularmente desfavorable, con una supervivencia media tras el diagnóstico a menudo inferior a dos años. A pesar de los tratamientos convencionales actuales, el resultado no ha mejorado, y la morbilidad significativa con deterioro de la calidad de vida es frecuente en los supervivientes. Este escenario es aún más desalentador en el momento de la recidiva tumoral, donde las opciones curativas son inexistentes. Por lo tanto, existe una clara necesidad de encontrar enfoques terapéuticos novedosos y alternativos para mejorar tanto la supervivencia como la calidad de vida de estos niños.

En los últimos años, la viroterapia oncolítica ha surgido como una estrategia terapéutica prometedora, ya que se replica y destruye únicamente las células tumorales mientras activa el sistema inmunitario del paciente. Entre los virus oncolíticos descritos, el DNX-2401, un adenovirus tipo 5 modificado genéticamente, ha mostrado un excelente efecto terapéutico en modelos murinos de tumores cerebrales pediátricos de alto grado, así como en niños con DIPG recién diagnosticado. Los estudios preclínicos han demostrado que el Delta-24-RGD, tanto solo como en combinación con radioterapia, es seguro y resulta en un aumento significativo de la supervivencia en modelos murinos inmunodeficientes e inmunocompetentes de gliomas pediátricos de alto grado, incluidos los DIPG. Además, este beneficio terapéutico también se validó en AT/RT y otros tumores embrionarios del SNC, resultando en un 70% de supervivientes a largo plazo y una reducción en la diseminación de estos tumores. En el entorno clínico, la administración intratumoral de DNX-2401 ha demostrado ser segura y eficaz en varios ensayos clínicos de fase 1 y 2 en pacientes adultos con gliomas de alto grado recurrentes, tanto solo como con pembrolizumab, y en niños con DIPG recién diagnosticado en combinación con radioterapia.

Este es un ensayo abierto de fase 2 para pacientes pediátricos y adultos jóvenes, de 1 a 25 años, con tres tipos diferentes de tumores cerebrales de alto grado (gliomas de alto grado que incluyen gliomas difusos de la línea media, tumores embrionarios del SNC y ependimomas), que han recaído (es decir, tumores que regresan después del tratamiento) o son refractarios (es decir, no responden al tratamiento convencional).

Se utilizará un diseño óptimo de Simon de 2 etapas para maximizar la probabilidad de detectar la efectividad del tratamiento, reduciendo la probabilidad de continuar con él si no es efectivo en la primera etapa. Esta metodología estadística permitirá probar la hipótesis nula de que la tasa de respuesta verdadera es ≤20% frente a la hipótesis alternativa de que la tasa de respuesta verdadera es ≥50%. Se predeterminará un tamaño de muestra de 13 pacientes por grupo de estudio. Se requerirá una respuesta (definida como respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 12 semanas) en al menos 1 de 5 pacientes por grupo de estudio en la primera etapa para que el estudio se amplíe a la segunda etapa, y una respuesta en 5 de 13 pacientes será necesaria para considerar el tratamiento estadísticamente positivo.

Los participantes del estudio recibirán una dosis intratumoral única de 5 x 10^10 partículas virales de DNX-2401 en 1 mL de cloruro de sodio al 0,9%, administrada en el parénquima cerebral a través de una cánula ventricular neuro SmartFlow (ClearPoint Neuro) con guía de neuronavegación a una velocidad controlada durante aproximadamente 1 hora (67 minutos a una velocidad de 0,90 mL/hora). Antes de la administración del virus, se realizará una biopsia estereotáctica para obtener tejido tumoral.

El seguimiento clínico, incluido el examen neurológico, el estado funcional y la evaluación de la calidad de vida, se realizará en el día 3 y durante las visitas clínicas en las semanas 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 y 52 tras la inyección de DNX-2401. Los eventos adversos se registrarán utilizando la herramienta del Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versión 5 durante las primeras 12 semanas después de la terapia experimental. Se realizará una resonancia magnética postoperatoria a todos los pacientes dentro de las 72 horas posteriores a la cirugía para detectar la región de la biopsia y el sitio de inyección de DNX-2401. En el caso de la resonancia magnética preoperatoria, se considerará la resonancia magnética basal para la evaluación de la respuesta, excepto en pacientes sometidos a cirugía de reducción tumoral, en los que la resonancia magnética postoperatoria temprana se considerará la resonancia magnética basal. La resonancia magnética de seguimiento se realizará en las semanas 4, 8, 12, 20, 28, 40 y 52 tras la inyección de DNX-2401.

Además de la tasa de respuesta global, la eficacia del tratamiento también se medirá en términos de supervivencia, específicamente utilizando las siguientes métricas: supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). La SLP se definirá como el tiempo desde el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad, determinada clínica o radiológicamente. La SG se definirá como el tiempo desde el tratamiento hasta la muerte del paciente. También se evaluarán las tasas de SLP a los 6 y 12 meses como medidas de resultado.

Se analizarán muestras de tumores para caracterizar el microambiente tumoral inmunitario y la composición molecular. Se recogerán muestras de sangre, líquido cefalorraquídeo (cuando esté disponible) y microbioma de forma longitudinal durante las visitas de seguimiento para caracterizar la cinética viral y las respuestas inmunitarias antes y después de la administración de DNX-2401, y para explorar correlaciones con los resultados clínicos.