Intratumoral DNX-2401 for høggradige pediatriske hjernesvulster (PED-DNX2401)

Sentralnervesystemets (CNS) svulster utgjør omtrent 20 % av barnekreftene og er den ledende årsaken til kreftrelatert dødelighet hos barn.
Pediatriske svulster i sentralnervesystemet med høy grad, inkludert gliomer, ependymomer og embryonale CNS-svulster (som medulloblastomer, atypiske teratoide/rhabdoide svulster [AT/RT] og embryonale svulster med flerlags rosetter [ETMR]), er forbundet med spesielt dårlig prognose, med median overlevelse etter diagnose ofte under to år.
Til tross for nåværende konvensjonelle behandlinger har ikke utfallet forbedret seg, og betydelig morbiditet med nedsatt livskvalitet er vanlig hos overlevende.
Dette scenariet er enda mer nedslående ved svulsttilbakefall, hvor helbredende alternativer ikke finnes.
Derfor er det et klart behov for å finne nye og alternative terapeutiske tilnærminger for å forbedre både overlevelse og livskvalitet for disse barna.

I de siste årene har onkolytisk viroterapi vist seg som en lovende terapeutisk strategi, ettersom den replikeres i og ødelegger bare svulstceller mens den aktiverer pasientens immunsystem.
Blant de beskrevede onkolytiske virusene har DNX-2401, et genetisk modifisert adenovirus type 5, vist en utmerket terapeutisk effekt i murinemodeller av pediatriske svulster i hjernen med høy grad, samt hos barn med nydiagnostisert DIPG.
Prekliniske studier har vist at Delta-24-RGD, både alene og i kombinasjon med stråleterapi, er trygt og resulterer i en betydelig økning i overlevelse i immundefekte og immunkompetente murinemodeller av pediatriske gliomer med høy grad, inkludert DIPG.
Dessuten ble denne terapeutiske fordelen også validert i AT/RT og andre embryonale CNS-svulster, noe som resulterte i 70 % langsiktige overlevende og en reduksjon i spredningen av disse svulstene.
I den kliniske settingen har intratumoral administrering av DNX-2401 vist seg å være trygt og effektivt i flere fase 1- og 2-kliniske studier hos voksne pasienter med tilbakevendende gliomer med høy grad, både alene og med pembrolizumab, og hos barn med nydiagnostisert DIPG i kombinasjon med stråleterapi.

Dette er en åpen fase 2-studie for pediatriske og unge voksne pasienter, i alderen 1 til 25 år, med tre forskjellige typer svulster i hjernen med høy grad (gliomer med høy grad inkludert diffuse midtlinjegliomer, embryonale CNS-svulster og ependymomer), som har hatt tilbakefall (dvs. svulster som kommer tilbake etter behandling) eller er refraktære (dvs. svarer ikke på konvensjonell behandling).

En Simon 2-trinns optimal design vil bli brukt for å maksimere sannsynligheten for å oppdage behandlingens effektivitet, og redusere sannsynligheten for å fortsette med den hvis den ikke er effektiv i første trinn.
Denne statistiske metodologien vil tillate testing av nullhypotesen om at den sanne responsraten er ≤20 % mot den alternative hypotesen om at den sanne responsraten er ≥50 %.
En prøvestørrelse på 13 pasienter per studiegruppe vil være forhåndsbestemt.
En respons (definert som fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom i minst 12 uker) i minst 1 av 5 pasienter per studiegruppe i første trinn vil være nødvendig for at studien skal utvides til andre trinn, og en respons i 5 av 13 pasienter vil være nødvendig for å betrakte behandlingen som statistisk positiv.

Studiedeltakerne vil motta en enkelt intratumoral dose på 5 × 10^10 viruspartikler av DNX-2401 i 1 ml 0,9 % natriumklorid, administrert i hjernevevet via en SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) med nevronavigeringsveiledning med en kontrollert hastighet over omtrent 1 time (67 minutter med en hastighet på 0,90 ml/time).
Før virusadministrering vil en stereotaktisk biopsi bli utført for å få svulstvev.

Klinisk oppfølging, inkludert nevrologisk undersøkelse, funksjonell status og livskvalitetsvurdering, vil bli utført på dag 3 og under kliniske besøk på uke 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 og 52 etter DNX-2401-injeksjon.
Bivirkninger vil bli registrert ved hjelp av National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5-verktøyet i de første 12 ukene etter eksperimentell terapi.
Postoperativ MRI vil bli utført på alle pasienter innen 72 timer etter operasjon for å oppdage biopsiregionen og DNX-2401-injeksjonsstedet.
Når det gjelder preoperativ magnetisk resonansavbildning (MRI), vil den bli betraktet som basislinje-MRI for responsvurdering, bortsett fra hos pasienter som gjennomgår reduksjonskirurgi, hvor tidlig postoperativ MRI vil bli betraktet som basislinje-MRI.
Oppfølgings-MRI vil bli utført på uke 4, 8, 12, 20, 28, 40 og 52 etter DNX-2401-injeksjon.

Bortsett fra den totale responsraten, vil behandlingseffektiviteten også bli målt i form av overlevelse, spesifikt ved å bruke følgende beregninger: progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS).
PFS vil bli definert som tiden fra behandling til sykdomsprogresjon, bestemt enten klinisk eller radiologisk.
OS vil bli definert som tiden fra behandling til pasientens død.
Rater for PFS ved 6 og 12 måneder vil også bli vurdert som utfallsmål.

Svulstprøver vil bli analysert for å karakterisere det immunologiske svulstmikromiljøet og molekylære sammensetning.
Blod, cerebrospinalvæske (når tilgjengelig) og mikrobiomprøver vil bli samlet longitudinelt under oppfølgingsbesøk for å karakterisere viruskinetikk og immunresponser før og etter DNX-2401-administrering, og for å utforske korrelasjoner med kliniske utfall.