Intratumoral DNX-2401 til højgradige pædiatriske hjernetumorer (PED-DNX2401)

Svulster i centralnervesystemet (CNS) udgør omkring 20 % af barnekræfttilfældene og er den førende årsag til kræftrelateret dødelighed hos børn.
Højgradige CNS-svulster hos børn, inklusive gliomer, ependymomer og embryonale CNS-svulster (såsom medulloblastomer, atypiske teratoide/rhabdoide svulster [AT/RT] og embryonale svulster med flerlagsrosetter [ETMR]), er forbundet med en særligt dårlig prognose, hvor medianoverlevelsen efter diagnose ofte er under to år.
På trods af nuværende konventionelle behandlinger er udfaldet ikke forbedret, og signifikant morbiditet med nedsat livskvalitet er hyppig hos overlevere.
Dette scenarie er endnu mere nedslående ved svulstrecidiv, hvor helbredende muligheder ikke findes.
Derfor er der et klart behov for at finde nye og alternative terapeutiske tilgange for at forbedre både overlevelse og livskvalitet for disse børn.

I de senere år er onkolitisk viroterapi opstået som en lovende terapeutisk strategi, da den kun replikerer i og ødelægger svulstceller, samtidig med at den aktiverer patientens immunsystem.
Blandt de beskrevne onkolyse vira har DNX-2401, et genetisk modificeret adenovirus type 5, vist en fremragende terapeutisk effekt i musemodeller af højgradige hjernesvulster hos børn, samt hos børn med nyopdaget DIPG.
Prækliniske undersøgelser har påvist, at Delta-24-RGD, både alene og i kombination med stråleterapi, er sikkert og resulterer i en signifikant stigning i overlevelse i immundefekte og immunkompetente musemodeller af højgradige gliomer hos børn, inklusive DIPG'er.
Desuden blev denne terapeutiske fordel også valideret i AT/RT og andre embryonale CNS-svulster, hvilket resulterede i 70 % langtids-overlevere og en reduktion i disse svulsters udbredelse.
I den kliniske sammenhæng har intratumoral administration af DNX-2401 vist sig at være sikker og effektiv i flere fase 1- og 2-kliniske forsøg hos voksne patienter med recidiverende højgradige gliomer, både alene og med pembrolizumab, og hos børn med nyopdaget DIPG i kombination med stråleterapi.

Dette er et åbent fase 2-forsøg for børn og unge voksne patienter i alderen 1 til 25 år med tre forskellige typer højgradige hjernesvulster (højgradige gliomer inklusive diffuse midtlinjegliomer, embryonale CNS-svulster og ependymomer), som har recidiveret (dvs. svulster, der vender tilbage efter behandling) eller er refraktære (dvs. ikke reagerer på konventionel behandling).

Et Simon 2-trins optimalt design vil blive brugt til at maksimere sandsynligheden for at opdage behandlingens effektivitet og reducere sandsynligheden for at fortsætte med den, hvis den ikke er effektiv i første fase.
Denne statistiske metodologi vil tillade test af nulhypotesen, at den sande responsrate er ≤20 %, mod den alternative hypotese, at den sande responsrate er ≥50 %.
En præbestemt stikprøvestørrelse på 13 patienter pr. undersøgelsesgruppe vil blive fastsat.
En respons (defineret som komplet respons, delvis respons eller stabil sygdom i mindst 12 uger) hos mindst 1 ud af 5 patienter pr. undersøgelsesgruppe i første fase vil være nødvendig for, at undersøgelsen udvides til anden fase, og en respons hos 5 ud af 13 patienter vil være nødvendig for at betragte behandlingen som statistisk positiv.

Deltagerne i undersøgelsen vil modtage en enkelt intratumoral dosis på 5 × 10^10 viruspartikler af DNX-2401 i 1 mL 0,9 % natriumklorid, administreret i hjerneparenkymet via en SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) med neuronavigationsvejledning med en kontrolleret hastighed over cirka 1 time (67 minutter med en hastighed på 0,90 mL/time).
Før virusadministration vil der blive udført en stereotaktisk biopsi for at få svulstvæv.

Klinisk opfølgning, inklusive neurologisk undersøgelse, funktionel status og livskvalitetsvurdering, vil blive udført på dag 3 og under kliniske besøg i ugerne 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 og 52 efter DNX-2401-injektion.
Bivirkninger vil blive registreret ved hjælp af National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5-værktøjet i de første 12 uger efter eksperimentel terapi.
Postoperativ MR-scanning vil blive udført hos alle patienter inden for 72 timer efter operation for at påvise biopsiregionen og DNX-2401-injektionsstedet.
I tilfælde af præoperativ magnetisk resonansscanning (MR) vil den blive betragtet som baseline-MR til responsvurdering, bortset fra hos patienter, der gennemgår reduktionskirurgi, hvor tidlig postoperativ MR vil blive betragtet som baseline-MR.
Opfølgende MR-scanning vil blive udført i ugerne 4, 8, 12, 20, 28, 40 og 52 efter DNX-2401-injektion.

Ud over den samlede responsrate vil behandlingseffektiviteten også blive målt i forhold til overlevelse, specifikt ved hjælp af følgende målinger: progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).
PFS vil blive defineret som tiden fra behandling til sygdomsprogression, bestemt enten klinisk eller radiologisk.
OS vil blive defineret som tiden fra behandling til patientens død.
Rater for PFS ved 6 og 12 måneder vil også blive vurderet som udfaldsmål.

Svulstprøver vil blive analyseret for at karakterisere det immunologiske svulstmikromiljø og molekylære sammensætning.
Blod, cerebrospinalvæske (når tilgængelig) og mikrobiomprøver vil blive indsamlet longitudinelt under opfølgende besøg for at karakterisere viralkinetik og immunresponser før og efter DNX-2401-administration og for at udforske korrelationer med kliniske udfald.