DNX-2401 intratumoral pour les tumeurs cérébrales pédiatriques de haut grade (PED-DNX2401)

Les tumeurs du système nerveux central (SNC) représentent environ 20 % des cancers de l'enfance et sont la principale cause de mortalité liée au cancer chez les enfants. Les tumeurs pédiatriques de haut grade du SNC, notamment les gliomes, les épendymomes et les tumeurs embryonnaires du SNC (comme les médulloblastomes, les tumeurs tératoides/rhabdoïdes atypiques [AT/RT] et les tumeurs embryonnaires à rosettes multicouches [ETMR]), sont associées à un pronostic particulièrement défavorable, avec une survie médiane après diagnostic souvent inférieure à deux ans. Malgré les traitements conventionnels actuels, les résultats ne se sont pas améliorés, et une morbidité significative avec une altération de la qualité de vie est fréquente chez les survivants. Ce scénario est encore plus décourageant au moment de la récidive tumorale, où les options curatives sont inexistantes. Par conséquent, il existe un besoin clair de trouver de nouvelles approches thérapeutiques alternatives pour améliorer à la fois la survie et la qualité de vie de ces enfants.

Ces dernières années, la virothérapie oncolytique est apparue comme une stratégie thérapeutique prometteuse, car elle se réplique et détruit uniquement les cellules tumorales tout en activant le système immunitaire du patient. Parmi les virus oncolytiques décrits, le DNX-2401, un adénovirus de type 5 génétiquement modifié, a montré un excellent effet thérapeutique dans des modèles murins de tumeurs cérébrales pédiatriques de haut grade, ainsi que chez des enfants atteints de DIPG nouvellement diagnostiqué. Des études précliniques ont démontré que le Delta-24-RGD, seul ou en combinaison avec la radiothérapie, est sûr et entraîne une augmentation significative de la survie dans des modèles murins immunodéprimés et immunocompétents de gliomes pédiatriques de haut grade, y compris les DIPG. De plus, ce bénéfice thérapeutique a également été validé dans les AT/RT et d'autres tumeurs embryonnaires du SNC, aboutissant à 70 % de survivants à long terme et à une réduction de la dissémination de ces tumeurs. En milieu clinique, l'administration intratumorale de DNX-2401 s'est révélée sûre et efficace dans plusieurs essais cliniques de phase 1 et 2 chez des patients adultes atteints de gliomes de haut grade récidivants, seul ou avec le pembrolizumab, et chez des enfants atteints de DIPG nouvellement diagnostiqué en association avec la radiothérapie.

Il s'agit d'un essai de phase 2 ouvert pour les patients pédiatriques et jeunes adultes, âgés de 1 à 25 ans, atteints de trois types différents de tumeurs cérébrales de haut grade (gliomes de haut grade incluant les gliomes diffus de la ligne médiane, tumeurs embryonnaires du SNC et épendymomes), qui ont récidivé (c'est-à-dire des tumeurs qui réapparaissent après traitement) ou sont réfractaires (c'est-à-dire ne répondent pas au traitement conventionnel).

Un plan optimal de Simon à 2 étapes sera utilisé pour maximiser la probabilité de détecter l'efficacité du traitement, réduisant la probabilité de continuer avec celui-ci s'il n'est pas efficace à la première étape. Cette méthodologie statistique permettra de tester l'hypothèse nulle selon laquelle le taux de réponse réel est ≤20 % contre l'hypothèse alternative selon laquelle le taux de réponse réel est ≥50 %. Une taille d'échantillon de 13 patients par groupe d'étude sera prédéterminée. Une réponse (définie comme une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable pendant au moins 12 semaines) chez au moins 1 patient sur 5 par groupe d'étude à la première étape sera requise pour que l'étude soit étendue à la deuxième étape, et une réponse chez 5 patients sur 13 sera requise pour considérer le traitement statistiquement positif.

Les participants à l'étude recevront une dose intratumorale unique de 5 x 10^10 particules virales de DNX-2401 dans 1 mL de chlorure de sodium à 0,9 %, administrée dans le parenchyme cérébral via une canule ventriculaire neuro SmartFlow (ClearPoint Neuro) avec guidage par neuronavigation à un débit contrôlé sur environ 1 heure (67 minutes à un débit de 0,90 mL/heure). Avant l'administration du virus, une biopsie stéréotaxique sera réalisée pour obtenir du tissu tumoral.

Un suivi clinique, incluant un examen neurologique, l'état fonctionnel et l'évaluation de la qualité de vie, sera effectué au jour 3 et lors des visites cliniques aux semaines 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 et 52 après l'injection de DNX-2401. Les événements indésirables seront enregistrés à l'aide de l'outil National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5 pendant les 12 premières semaines après la thérapie expérimentale. Une IRM postopératoire sera réalisée chez tous les patients dans les 72 heures suivant la chirurgie pour détecter la région de la biopsie et le site d'injection du DNX-2401. Dans le cas de l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) préopératoire, elle sera considérée comme l'IRM de référence pour l'évaluation de la réponse, sauf chez les patients subissant une chirurgie de réduction tumorale, pour lesquels l'IRM postopératoire précoce sera considérée comme l'IRM de référence. Une IRM de suivi sera réalisée aux semaines 4, 8, 12, 20, 28, 40 et 52 après l'injection de DNX-2401.

Outre le taux de réponse global, l'efficacité du traitement sera également mesurée en termes de survie, en utilisant spécifiquement les métriques suivantes : la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). La SSP sera définie comme le temps entre le traitement et la progression de la maladie, déterminée cliniquement ou radiologiquement. La SG sera définie comme le temps entre le traitement et le décès du patient. Les taux de SSP à 6 et 12 mois seront également évalués comme mesures de résultat.

Les échantillons tumoraux seront analysés pour caractériser le microenvironnement immunitaire tumoral et la composition moléculaire. Des échantillons de sang, de liquide céphalo-rachidien (lorsque disponible) et de microbiome seront collectés longitudinalement lors des visites de suivi pour caractériser la cinétique virale et les réponses immunitaires avant et après l'administration de DNX-2401, et pour explorer les corrélations avec les résultats cliniques.