Doszpikowe DNX-2401 w wysokozłośliwych guzach mózgu u dzieci (PED-DNX2401)

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) stanowią około 20% nowotworów wieku dziecięcego i są główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami u dzieci. Pediatryczne nowotwory OUN wysokiego stopnia złośliwości, w tym glejaki, wyściółczaki oraz zarodkowe nowotwory OUN (takie jak rdzeniaki, atypowe guzy teratoidalne/rhabdoidalne [AT/RT] i zarodkowe nowotwory z wielowarstwowymi rozetami [ETMR]), wiążą się ze szczególnie złym rokowaniem, z medianą przeżycia po diagnozie często poniżej dwóch lat. Pomimo obecnych konwencjonalnych metod leczenia, wyniki nie uległy poprawie, a u osób, które przeżyły, często występuje znaczna zachorowalność z pogorszoną jakością życia. Ten scenariusz jest jeszcze bardziej zniechęcający w przypadku nawrotu guza, gdzie opcje lecznicze nie istnieją. Dlatego istnieje wyraźna potrzeba znalezienia nowych i alternatywnych podejść terapeutycznych, aby poprawić zarówno przeżycie, jak i jakość życia tych dzieci.

W ostatnich latach terapia onkolityczna wirusami wyłoniła się jako obiecująca strategia terapeutyczna, ponieważ replikuje się i niszczy tylko komórki nowotworowe, jednocześnie aktywując układ odpornościowy pacjenta. Wśród opisanych wirusów onkolitycznych, DNX-2401, genetycznie zmodyfikowany adenowirus typu 5, wykazał doskonały efekt terapeutyczny w modelach mysich pediatrycznych nowotworów mózgu wysokiego stopnia złośliwości, a także u dzieci z nowo zdiagnozowanym DIPG. Badania przedkliniczne wykazały, że Delta-24-RGD, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z radioterapią, jest bezpieczny i skutkuje znacznym wzrostem przeżycia w immunoniekompetentnych i immunokompetentnych modelach mysich pediatrycznych glejaków wysokiego stopnia złośliwości, w tym DIPG. Ponadto, ta korzyść terapeutyczna została również potwierdzona w przypadku AT/RT i innych zarodkowych nowotworów OUN, skutkując 70% długoterminowych przeżyć i redukcją rozprzestrzeniania się tych nowotworów. W warunkach klinicznych, doszpikowe podanie DNX-2401 okazało się bezpieczne i skuteczne w kilku badaniach klinicznych fazy 1 i 2 u dorosłych pacjentów z nawracającymi glejakami wysokiego stopnia złośliwości, zarówno samodzielnie, jak i z pembrolizumabem, oraz u dzieci z nowo zdiagnozowanym DIPG w połączeniu z radioterapią.

Jest to otwarte badanie fazy 2 dla pacjentów pediatrycznych i młodych dorosłych w wieku od 1 do 25 lat, z trzema różnymi typami nowotworów mózgu wysokiego stopnia złośliwości (glejaki wysokiego stopnia złośliwości, w tym glejaki rozlane linii środkowej, zarodkowe nowotwory OUN i wyściółczaki), u których doszło do nawrotu (tj. guzy, które powracają po leczeniu) lub są oporne (tj. nie reagują na konwencjonalne leczenie).

Zostanie zastosowany optymalny projekt Simona 2-stopniowy, aby zmaksymalizować prawdopodobieństwo wykrycia skuteczności leczenia, zmniejszając prawdopodobieństwo kontynuacji, jeśli nie jest ono skuteczne w pierwszym etapie. Ta metodologia statystyczna pozwoli na przetestowanie hipotezy zerowej, że prawdziwy wskaźnik odpowiedzi wynosi ≤20%, w porównaniu z hipotezą alternatywną, że prawdziwy wskaźnik odpowiedzi wynosi ≥50%. Wielkość próby 13 pacjentów na grupę badawczą zostanie ustalona z góry. Odpowiedź (zdefiniowana jako całkowita odpowiedź, częściowa odpowiedź lub stabilna choroba przez co najmniej 12 tygodni) u co najmniej 1 z 5 pacjentów na grupę badawczą w pierwszym etapie będzie wymagana, aby badanie zostało rozszerzone na drugi etap, a odpowiedź u 5 z 13 pacjentów będzie wymagana, aby uznać leczenie za statystycznie pozytywne.

Uczestnicy badania otrzymają pojedynczą dawkę doszpikową 5 x 10^10 cząstek wirusowych DNX-2401 w 1 mL 0,9% chlorku sodu, podaną w miąższu mózgu za pomocą kaniuli komorowej SmartFlow Neuro (ClearPoint Neuro) z nawigacją neuronową z kontrolowaną szybkością przez około 1 godzinę (67 minut z szybkością 0,90 mL/godzinę). Przed podaniem wirusa zostanie wykonana biopsja stereotaktyczna w celu uzyskania tkanki nowotworowej.

Kliniczna obserwacja, w tym badanie neurologiczne, ocena stanu funkcjonalnego i jakości życia, zostanie przeprowadzona w 3. dniu oraz podczas wizyt klinicznych w 2., 4., 8., 12., 20., 28., 40. i 52. tygodniu po wstrzyknięciu DNX-2401. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane przy użyciu narzędzia National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 5 przez pierwsze 12 tygodni po terapii eksperymentalnej. Pooperacyjne MRI zostanie wykonane u wszystkich pacjentów w ciągu 72 godzin po operacji w celu wykrycia regionu biopsji i miejsca wstrzyknięcia DNX-2401. W przypadku przedoperacyjnego rezonansu magnetycznego (MRI) będzie on uważany za podstawowy MRI do oceny odpowiedzi, z wyjątkiem pacjentów poddawanych operacji cytoredukcyjnej, u których wczesny pooperacyjny MRI będzie uważany za podstawowy MRI. Kontrolne MRI zostaną wykonane w 4., 8., 12., 20., 28., 40. i 52. tygodniu po wstrzyknięciu DNX-2401.

Oprócz ogólnego wskaźnika odpowiedzi, skuteczność leczenia będzie również mierzona pod względem przeżycia, w szczególności przy użyciu następujących metryk: przeżycie wolne od progresji (PFS) i całkowite przeżycie (OS). PFS zostanie zdefiniowane jako czas od leczenia do progresji choroby, określonej klinicznie lub radiologicznie. OS zostanie zdefiniowane jako czas od leczenia do śmierci pacjenta. Wskaźniki PFS w 6 i 12 miesiącach również zostaną ocenione jako miary wyniku.

Próbki guza zostaną przeanalizowane w celu scharakteryzowania mikrośrodowiska immunologicznego guza i składu molekularnego. Próbki krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego (gdy dostępne) i mikrobiomu będą zbierane długoterminowo podczas wizyt kontrolnych w celu scharakteryzowania kinetyki wirusa i odpowiedzi immunologicznych przed i po podaniu DNX-2401 oraz w celu zbadania korelacji z wynikami klinicznymi.