Intratumoraalinen DNX-2401 korkea-asteisille pediatrisille aivokasvaimille (PED-DNX2401)

Keskushermoston kasvaimet (CNS) muodostavat noin 20 % lasten syövistä ja ovat johtava syöpään liittyvä kuolleisuuden aiheuttaja lapsilla. Lasten korkea-asteiset CNS-kasvaimet, mukaan lukien glioomat, ependymoomat ja embryonaaliset CNS-kasvaimet (kuten medulloblastoomat, epätyypilliset teratoidi-/rhabdoidikasvaimet [AT/RT] ja embryonaaliset kasvaimet monikerroksisilla roseteilla [ETMR]), liittyvät erityisen huonoon ennusteeseen, ja diagnoosin jälkeinen keskimääräinen elinaika on usein alle kaksi vuotta. Nykyisistä perinteisistä hoidoista huolimatta lopputulos ei ole parantunut, ja merkittävä sairastuvuus heikentyneen elämänlaadun kanssa on yleistä selviytyjillä. Tämä tilanne on vieläkin lannistavampi kasvaimen uusiutumisvaiheessa, jossa parantavia vaihtoehtoja ei ole. Siksi on selkeä tarve löytää uusia ja vaihtoehtoisia terapiasuuntauksia parantamaan sekä näiden lasten selviytymistä että elämänlaatua.

Viime vuosina onkolyyttinen virusterapia on noussut lupaavaksi hoitostrategiaksi, sillä se monistuu ja tuhoaa vain kasvaimen soluja samalla aktivoimalla potilaan immuunijärjestelmän. Kuvatuista onkolyyttisista viruksista DNX-2401, geneettisesti muunnettu adenovirustyyppi 5, on osoittanut erinomaisen terapiasuorituksen hiirimalleissa lasten korkea-asteisille aivokasvaimille sekä lapsilla, joilla on vasta diagnosoitu DIPG. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Delta-24-RGD, sekä yksin että yhdessä sädehoidon kanssa, on turvallinen ja johtaa merkittävään elinajan pitenemiseen immuunipuutteisissa ja immuunikykysisissä hiirimalleissa lasten korkea-asteisille glioomille, mukaan lukien DIPG. Lisäksi tämä terapeuttinen hyöty vahvistettiin myös AT/RT:ssä ja muissa embryonaalisissa CNS-kasvaimissa, mikä johti 70 %:n pitkäaikaisselviytyjiin ja näiden kasvainten leviämisen vähenemiseen. Kliinisessä ympäristössä DNX-2401:n intratumoraalinen antaminen on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi useissa vaiheen 1 ja 2 kliinisissä tutkimuksissa aikuispotilailla, joilla on uusiutuneita korkea-asteisia glioomia, sekä yksin että yhdessä pembrolizumabin kanssa, ja lapsilla, joilla on vasta diagnosoitu DIPG yhdessä sädehoidon kanssa.

Tämä on avoimen merkinnän vaiheen 2 tutkimus lapsille ja nuorille aikuisille potilaille, ikävuosina 1–25, joilla on kolme erityyppistä korkea-asteista aivokasvainta (korkea-asteiset glioomat, mukaan lukien diffuusit keskiviivaglioomat, embryonaaliset CNS-kasvaimet ja ependymoomat), jotka ovat uusiutuneet (eli kasvaimet, jotka palaavat hoidon jälkeen) tai ovat refraktäärisiä (eli eivät reagoi perinteiseen hoitoon).

Simonin kahden vaiheen optimaalista suunnittelua käytetään maksimoimaan todennäköisyys havaita hoidon tehokkuus, vähentäen todennäköisyyttä jatkaa sitä, jos se ei ole tehokas ensimmäisessä vaiheessa. Tämä tilastollinen metodologia mahdollistaa nollahypoteesin testauksen, että todellinen vastausprosentti on ≤20 %, vaihtoehtoisen hypoteesin ollessa, että todellinen vastausprosentti on ≥50 %. Otoskoko 13 potilasta tutkimusryhmää kohti määritetään etukäteen. Vastaus (määritelty täydelliseksi vastaukseksi, osittaiseksi vastaukseksi tai vakaaksi taudiksi vähintään 12 viikon ajan) vähintään yhdessä viidestä potilaasta tutkimusryhmää kohti ensimmäisessä vaiheessa vaaditaan, jotta tutkimusta laajennetaan toiseen vaiheeseen, ja vastaus viidessä 13 potilaasta vaaditaan, jotta hoitoa pidetään tilastollisesti positiivisena.

Tutkimukseen osallistuvat saavat yhden intratumoraalisen annoksen 5 × 10^10 viruspartikkelia DNX-2401:stä 1 ml:ssa 0,9 % natriumkloridia, joka annetaan aivoparenkyymiin SmartFlow Neuro Ventricular Cannulan (ClearPoint Neuro) kautta neuronavigaatio-ohjauksella hallitulla nopeudella noin tunnin aikana (67 minuuttia nopeudella 0,90 ml/tunti). Ennen viruksen antamista suoritetaan stereotaktinen biopsia kasvainkudoksen saamiseksi.

Kliinistä seurantaa, mukaan lukien neurologinen tutkimus, toiminnallinen tila ja elämänlaadun arviointi, suoritetaan päivänä 3 ja kliinisillä käynneillä viikoilla 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 ja 52 DNX-2401:n injektion jälkeen. Haittatapahtumat kirjataan käyttäen National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5 -työkalua ensimmäisten 12 viikon ajan kokeellisen terapian jälkeen. Leikkauksen jälkeinen MRI suoritetaan kaikille potilaille 72 tunnin kuluessa leikkauksesta biopsia-alueen ja DNX-2401:n injektioalueen havaitsemiseksi. Esileikkaustilanteessa Magneettikuvaus (MRI) katsotaan perustason MRI:ksi vastauksen arvioinnissa, paitsi potilailla, joille tehdään pienennysleikkaus, joissa varhainen leikkauksen jälkeinen MRI katsotaan perustason MRI:ksi. Seuranta-MRI suoritetaan viikoilla 4, 8, 12, 20, 28, 40 ja 52 DNX-2401:n injektion jälkeen.

Kokonaisvastausprosentin lisäksi hoidon tehokkuutta mitataan myös selviytymisen kannalta, erityisesti käyttäen seuraavia mittareita: etenevyysvapaa selviytyminen (PFS) ja kokonaisselviytyminen (OS). PFS määritellään ajaksi hoidosta sairauden etenemiseen, joka määritetään joko kliinisesti tai radiologisesti. OS määritellään ajaksi hoidosta potilaan kuolemaan. PFS-prosentteja 6 ja 12 kuukauden kohdalla arvioidaan myös tulosten mittareina.

Kasvainnäytteitä analysoidaan immuunikasvainmikroympäristön ja molekyylirakenteen karakterisoimiseksi. Veri, selkäydinneste (kun saatavilla) ja mikrobistonäytteet kerätään pitkittäisesti seurantakäyntien aikana karakterisoimaan viruksen kinetiikkaa ja immuunivasteita ennen ja jälkeen DNX-2401:n antamisen sekä tutkimaan korrelaatioita kliinisiin lopputuloksiin.