Intratumorale DNX-2401 voor hooggradige pediatrische hersentumoren (PED-DNX2401)

Tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) vertegenwoordigen ongeveer 20% van de kinderkankers en zijn de belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij kinderen. Pediatrische hooggradige CZS-tumoren, waaronder gliomen, ependymomen en embryonale CZS-tumoren (zoals medulloblastomen, atypische teratoïde/rhabdoïde tumoren [AT/RT] en embryonale tumoren met meerlagige rozetten [ETMR]), worden geassocieerd met een bijzonder slechte prognose, waarbij de mediane overleving na diagnose vaak minder dan twee jaar is. Ondanks de huidige conventionele behandelingen is de uitkomst niet verbeterd, en aanzienlijke morbiditeit met een verminderde kwaliteit van leven komt vaak voor bij overlevenden. Dit scenario is nog ontmoedigender op het moment van tumorrecidief, waar curatieve opties niet bestaan. Daarom is er een duidelijke behoefte aan nieuwe en alternatieve therapeutische benaderingen om zowel de overleving als de kwaliteit van leven van deze kinderen te verbeteren.

In de afgelopen jaren is oncolytische virotherapie naar voren gekomen als een veelbelovende therapeutische strategie, omdat het alleen in tumorcellen repliceert en deze vernietigt terwijl het het immuunsysteem van de patiënt activeert. Onder de beschreven oncolytische virussen heeft DNX-2401, een genetisch gemodificeerd adenovirus type 5, een uitstekend therapeutisch effect getoond in muizenmodellen van pediatrische hooggradige hersentumoren, evenals bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde DIPG. Preklinische studies hebben aangetoond dat Delta-24-RGD, zowel alleen als in combinatie met radiotherapie, veilig is en resulteert in een significante toename van de overleving in immuundeficiënte en immuuncompetente muizenmodellen van pediatrische hooggradige gliomen, inclusief DIPG's. Bovendien werd dit therapeutische voordeel ook gevalideerd in AT/RT en andere embryonale CZS-tumoren, resulterend in 70% langetermijnoverlevenden en een vermindering van de verspreiding van deze tumoren. In de klinische setting heeft intratumorale toediening van DNX-2401 veilig en effectief bewezen in verschillende fase 1 en 2 klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met recidiverende hooggradige gliomen, zowel alleen als met pembrolizumab, en bij kinderen met nieuw gediagnosticeerde DIPG in combinatie met radiotherapie.

Dit is een open-label fase 2 onderzoek voor pediatrische en jonge volwassen patiënten, in de leeftijd van 1 tot 25 jaar, met drie verschillende soorten hooggradige hersentumoren (hooggradige gliomen inclusief diffuse midlijngliomen, embryonale CZS-tumoren en ependymomen), die zijn gerecidiveerd (d.w.z. tumoren die terugkeren na behandeling) of refractair zijn (d.w.z. niet reageren op conventionele behandeling).

Een Simon 2-staps optimaal ontwerp zal worden gebruikt om de kans op het detecteren van de effectiviteit van de behandeling te maximaliseren, waardoor de kans op voortzetting ervan wordt verkleind als deze in de eerste fase niet effectief is. Deze statistische methodologie zal het testen van de nulhypothese dat het ware responspercentage ≤20% is versus de alternatieve hypothese dat het ware responspercentage ≥50% is, mogelijk maken. Een steekproefomvang van 13 patiënten per studiegroep zal vooraf worden bepaald. Een respons (gedefinieerd als volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte gedurende ten minste 12 weken) in ten minste 1 van de 5 patiënten per studiegroep in de eerste fase zal vereist zijn om de studie uit te breiden naar de tweede fase, en een respons in 5 van de 13 patiënten zal vereist zijn om de behandeling als statistisch positief te beschouwen.

De deelnemers aan het onderzoek zullen een enkele intratumorale dosis van 5 x 10^10 virale deeltjes van DNX-2401 in 1 mL 0,9% natriumchloride ontvangen, toegediend in het hersenparenchym via een SmartFlow Neuro Ventricular Cannula (ClearPoint Neuro) met neuronavigatiebegeleiding met een gecontroleerde snelheid gedurende ongeveer 1 uur (67 minuten met een snelheid van 0,90 mL/uur). Voorafgaand aan de viruslevering zal een stereotactische biopsie worden uitgevoerd om tumorweefsel te verkrijgen.

Klinische follow-up, inclusief neurologisch onderzoek, functionele status en kwaliteit van leven beoordeling, zal worden uitgevoerd op dag 3 en tijdens klinische bezoeken op weken 2, 4, 8, 12, 20, 28, 40 en 52 na DNX-2401-injectie. Bijwerkingen zullen worden geregistreerd met behulp van het National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5 instrument voor de eerste 12 weken na experimentele therapie. Postoperatieve MRI zal bij alle patiënten binnen 72 uur na de operatie worden uitgevoerd om de biopsieregio en de DNX-2401-injectieplaats te detecteren. In het geval van de preoperatieve Magnetische Resonantie Imaging (MRI), zal deze worden beschouwd als de baseline MRI voor responsbeoordeling, behalve bij patiënten die een debulkingoperatie ondergaan, waarbij de vroege postoperatieve MRI als de baseline MRI zal worden beschouwd. Follow-up MRI zal worden uitgevoerd op weken 4, 8, 12, 20, 28, 40 en 52 na DNX-2401-injectie.

Afgezien van de algemene responsratio, zal de behandelingseffectiviteit ook worden gemeten in termen van overleving, specifiek met behulp van de volgende metrieken: progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS). PFS zal worden gedefinieerd als de tijd vanaf behandeling tot ziekteprogressie, bepaald ofwel klinisch of radiologisch. OS zal worden gedefinieerd als de tijd vanaf behandeling tot overlijden van de patiënt. PFS-percentages na 6 en 12 maanden zullen ook worden beoordeeld als uitkomstmaten.

Tumorstalen zullen worden geanalyseerd om de immuun tumor micro-omgeving en moleculaire samenstelling te karakteriseren. Bloed, cerebrospinale vloeistof (indien beschikbaar) en microbioomstalen zullen longitudinaal worden verzameld tijdens follow-up bezoeken om virale kinetiek en immuunresponsen voor en na DNX-2401-toediening te karakteriseren, en om correlaties met klinische uitkomsten te verkennen.