Effetti intraluminali sull'assorbimento/sintesi del colesterolo

L'assorbimento del colesterolo svolge un ruolo chiave nell'omeostasi del colesterolo e la comprensione degli eventi luminali che svolgono un ruolo chiave nell'assorbimento rimane poco compresa. Gli obiettivi del presente studio sono quadruplici: 1) Determinare se gli effetti precedentemente osservati sull'assorbimento del colesterolo durante l'alimentazione degli acidi biliari sono correlati a cambiamenti nelle dimensioni della piscina e nel transito intestinale o nello svuotamento della cistifellea stimolato dal pasto o nei livelli plasmatici di colecistochinina. 2) Determinare l'effetto della sfingomielina alimentare sull'assorbimento, la solubilizzazione e la sintesi micellare del colesterolo negli adulti normali e valutare gli effetti della solubilizzazione, assorbimento e sintesi del colesterolo intraluminale negli adulti con deficit eterozigote di mdr 3 (un difetto che porta a un basso contenuto di fosfolipidi biliari) . 3) Determinare il meccanismo d'azione di un detergente non ionico, Pluronic F-68, valutandone l'effetto sulla solubilizzazione e distribuzione del colesterolo tra micelle e vescicole, sull'assorbimento e sulla sintesi del colesterolo. 4) Valutare la solubilizzazione intraluminale e la distribuzione all'interno di micelle e vescicole del colesterolo biliare rispetto al colesterolo alimentare nell'uomo e valutare l'impatto del trattamento con ezetimibe sull'assorbimento del colesterolo endogeno o esogeno valutando l'assorbimento del contenuto umano nel modello di fistola linfatica di ratto deviato biliare . Per ciascuno di questi obiettivi, i soggetti saranno studiati mentre consumano diete ben controllate come pazienti ambulatoriali con una combinazione di tecniche umane e animali. Le tecniche impiegate per gli studi sull'uomo includeranno tecniche all'avanguardia che utilizzano isotopi stabili e spettrometria di massa del rapporto isotopico, gascromatografia. Saranno utilizzati studi traslazionali sugli animali, comprese nuove tecniche per misurare l'assorbimento dei grassi, nonché l'uso del modello di ratto con fistola linfatica per la valutazione dell'assorbimento dei lipidi e criceti per la valutazione della sintesi degli acidi biliari e degli steroli. L'integrazione di tecniche animali/umane fornirà gli strumenti per caratterizzare il ruolo delle modificazioni dell'ambiente intraluminale sulla solubilizzazione del colesterolo e sull'assorbimento e sintesi del colesterolo umano.