Uno studio di fase 1/2 su SHP648, un vettore virale adeno-associato per il trasferimento genico nei soggetti con emofilia B

Criterio di inclusione:

• Maschio, di età compresa tra 18 e 75 anni al momento dello screening.
• Emofilia B grave o moderatamente grave accertata (attività di FIX plasmatica inferiore o uguale a [<=] 2 percento (%) misurata dopo un'emivita maggiore o uguale a [>=] 5 dell'esposizione più recente a FIX esogeno) e >= 3 emorragie all'anno che richiedono trattamento con FIX esogeno o uso di terapia profilattica.
• Storia di più di (>) 50 giorni di esposizione a concentrati o crioprecipitati di FIX somministrati per via esogena.
• Gli uomini sessualmente attivi devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera (combinazione di preservativo e spermicida) o limitare i rapporti sessuali a partner in post-menopausa, sterilizzati chirurgicamente o che praticano la contraccezione per un minimo di 6 mesi dopo la somministrazione di SHP648 o fino a quando i genomi di SHP648 non sono non più rilevato nello sperma (qualunque sia il primo).
• Consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• Disturbi della coagulazione diversi dall'emofilia B.
• Prove di laboratorio documentate di aver sviluppato inibitori (>= 0,6 Unità Bethesda [BU] su ogni singolo test) per le proteine ​​FIX in qualsiasi momento.
• Prima reazione allergica documentata a qualsiasi prodotto FIX.
• Titolo anticorpale neutralizzante anti-AAV8 >= 1:5.
• Ipersensibilità nota al prednisolone o al prednisone o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Avere una malattia in cui il trattamento con prednisolone o prednisone non è tollerato (inclusi, ma non limitati a, osteoporosi con fratture vertebrali, grave ipertensione labile e diabete fragile).

• Evidenza di marcatori di potenziale rischio sottostante per malattia epatica autoimmune mediata:

  • Titolo anticorpale anti-muscolo liscio (ASMA) >= 1:40. I valori da 1:31 a 1:39 saranno contrassegnati come possibilmente anormali e lo sperimentatore e il monitor medico valuteranno il partecipante per l'idoneità
  • Titoli elevati di anticorpo microsomiale anti-fegato-rene di tipo 1 (LKM1).
  • Immunoglobulina G totale (IgG) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • Titolo anticorpale antinucleare (ANA) > 1:320 OPPURE titolo ANA > 1:80 se dimostrato in concomitanza con alanina aminotransferasi (ALT) che è > ULN
• Epatite C attiva: come indicato dall'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).
• Epatite B: se l'antigene del virus dell'epatite B di superficie (HBV) è positivo.
• Ricevere una terapia antivirale sistemica cronica e / o con interferone entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Infezioni clinicamente significative (ad es. infezioni fungine sistemiche) che richiedono un trattamento sistemico.
• Malattia immunitaria nota (inclusi mieloma e linfoma).
• Chemioterapia concomitante o terapia biologica per il trattamento di malattie neoplastiche o altri disturbi.
• Una conta assoluta dei neutrofili inferiore a < 1000 cellule per millimetro cubo (cellule/mm^3).

• Marcatori di infiammazione epatica o cirrosi come evidenziato da 1 o più dei seguenti:

  • Conta piastrinica < 150.000/microlitro (μL)
  • Albumina <= 3,5 grammi per decilitro (g/dL)
  • Bilirubina totale > 1,5x ULN e bilirubina diretta >= 0,5 milligrammi per decilitro (mg/dL)
  • ALT o Aspartato aminotransferasi (AST) > 1,0x ULN
  • Fosfatasi alcalina > 2,0x ULN
  • Storia di biopsia epatica o imaging che indica fibrosi moderata o grave (stadiazione Metavir di F2 o superiore)
  • Storia di ascite, varici, emorragia da varici o encefalopatia epatica
  • Punteggio FibroSURE >= 0,4
  • Rapporto normalizzato internazionale (INR) del tempo di protrombina >= 1,4
• Creatinina sierica > 1,5 mg/dL.
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) se cluster di differenziazione 4 (CD4)+ conta cellulare <= 200 mm^3 e/o carica virale > 20 copie per millilitro (copie/mL).
• Proteine ​​urinarie > 30 mg/dL.
• Indice di massa corporea > 38.
• Chirurgia ortopedica o altra chirurgia importante pianificata entro 6 mesi dall'arruolamento.
• Malattia acuta o cronica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influirebbe negativamente sulla sicurezza dei partecipanti o sulla conformità o sull'interpretazione dei risultati dello studio.
• Ricevuto in precedenza un vettore AAV o qualsiasi altro agente di trasferimento genico nei 12 mesi precedenti il ​​giorno 0 dello studio.
• Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe III o IV della New York Heart Association, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile) o malattie polmonari significative (inclusa malattia polmonare ostruttiva).
• Anamnesi di trombosi arteriosa o venosa/tromboembolia o di una condizione pro-trombotica nota.
• Storia recente di malattia psichiatrica o disfunzione cognitiva (incluso abuso di droghe o alcol) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità dei partecipanti di rispettare le procedure previste dal protocollo.
• Partecipazione a un altro studio coinvolto con un agente sperimentale.
• Il partecipante è un familiare o un dipendente dello Sperimentatore.