Studio di storia naturale della mitocondriopatia correlata alla mutazione FDXR

La ferredossina reduttasi associata alla membrana mitocondriale (FDXR) è una flavoproteina che avvia la catena di trasporto degli elettroni mitocondriali trasferendo elettroni dal NADPH al sistema mitocondriale del citocromo P450 tramite le ferredossine FDX1 o FDX2. Oltre ai ruoli essenziali nella biogenesi del cluster Fe-S, questo percorso è anche centrale per la biosintesi degli ormoni steroidei. In precedenza, il gruppo di ricerca del dottor Taosheng Huang ha identificato mutazioni nel gene FDXR in molti individui che condividono presentazioni cliniche coerenti con un disturbo mitocondriale, tra cui atassia, ipotonia e atrofia ottica, e ha ottenuto un modello di topo mutante Fdxr presente in natura dal Jackson Lab che ha confermato questi risultati (PMID: 29040572 e PMID: 30250212). In particolare, l'attività dell'enzima FDXR, le attività del complesso mitocondriale e la produzione di ATP erano tutte significativamente ridotte nei campioni dei loro pazienti. I loro studi hanno inoltre indicato che la mutazione Fdxr porta alla neurodegenerazione che è associata sia all'infiammazione che all'accumulo anormale di ferro nei mitocondri, probabilmente a causa dell'interruzione della sintesi del cluster Fe-S. Più recentemente, il suo gruppo ha utilizzato il sistema CRISPR-Cas9 per generare una linea murina con un cambiamento dell'amminoacido p.R389W, che corrisponde più precisamente alla variante umana più comune osservata nei loro pazienti e mostra un fenotipo molto più grave rispetto al loro precedente, modello murino Fdxr presente in natura. Hanno anche dimostrato che la terapia genica basata su AAV può migliorare significativamente la condizione dei topi mutanti Fdxr (DOI:https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.05.021), fornendo preziosi dati preclinici che possono aprire la porta per adattare tali trattamenti di terapia genica per l'uso nelle sperimentazioni cliniche umane. Data la recente approvazione normativa concessa ai trattamenti di terapia genica per LCA2, SMA1 e β-talassemia, esiste una forte possibilità che un tale approccio alla fine produca un trattamento clinico praticabile anche per i pazienti con FDXR.

FDXR è necessario per la sintesi di cluster di ferro-zolfo (Fe-S), che è essenziale per molteplici importanti processi biologici, tra cui il trasferimento di elettroni, la sintesi di cofattori e la regolazione genica. La biosintesi del cluster Fe-S è un processo strettamente regolato che richiede la consegna coordinata sia di ferro che di zolfo ed è un cofattore di molte proteine. Una varietà di disturbi umani è stata associata a una ridotta sintesi di cluster Fe-S, inclusi i disturbi neurodegenerativi (ad es. atassia di Friedreich) e miopatia con acidosi lattica. L'omeostasi del ferro, che richiede una precisa sintesi e localizzazione dei cluster Fe-S nei mitocondri, è fondamentale per garantire che ci sia ferro sufficiente per le funzioni cellulari, senza raggiungere livelli tossici di ferro. Livelli eccessivi di ferro favoriscono la formazione di radicali liberi dell'ossigeno in eccesso e la conseguente disfunzione mitocondriale.

Il Rare Disease Act e il Rare Disease Orphan Product Development Act evidenziano l'importanza della ricerca sulle malattie rare e gli ostacoli allo sviluppo di trattamenti efficaci per queste malattie. Tuttavia, lo studio delle malattie rare può aprire una finestra sullo studio di altre condizioni umane. Ad esempio, sono state osservate anomalie della biosintesi ferro-zolfo in malattie umane più comuni come l'atassia di Friedreich. Questa relazione evidenzia l'importanza della ricerca sulle malattie umane mediante molteplici approcci per comprendere i meccanismi biologici e per l'applicazione generale alla salute umana. Per questi motivi, una migliore comprensione della patogenesi della carenza di FDXR può aiutare a facilitare la nostra conoscenza della biologia della malattia, del neurosviluppo, della funzione cerebrale e di altre anomalie degli organi. Pertanto, al fine di comprendere meglio la funzione dell'FDXR e aiutare a gettare le basi per eventuali studi clinici di terapia genica o trattamenti a base di farmaci per la malattia correlata all'FDXR, i ricercatori propongono questo studio sulla storia naturale di pazienti sia pediatrici che adulti con mutazioni bialleliche nel gene della ferredossina reduttasi.