Uno studio di fase II della finestra di opportunità dell'inibitore PRMT5, GSK3326595, nel carcinoma mammario in fase iniziale (OTT-19-06)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso femminile con carcinoma mammario primario invasivo confermato istologicamente di nuova diagnosi attualmente non sottoposto ad alcun trattamento in attesa di intervento chirurgico
2. Carcinoma mammario operabile valutato dal trattamento dell'oncologo chirurgico
3. Tumore ≥ 1,0 cm alla palpazione o all'imaging
4. Adenocarcinoma mammario ER o PR positivo (≥1%).
5. Her2 negativo come da linee guida ASCO 2018 61
6. Carcinoma invasivo duttale o lobulare, carcinoma invasivo non altrimenti specificato (NAS)
7. ECOG PS 0-2 (Appendice A)
8. Post-menopausa e non potenzialmente fertile come definito come: avere 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH > 40 mlU/ml ed estradiolo < 20 pg/ml o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale documentata (con o senza isterectomia) almeno sei settimane prima.
9. In grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio.
10. In grado di deglutire e trattenere farmaci somministrati per via orale.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico
2. Terapia precedente con chemioterapia o chemioterapia neoadiuvante programmata
3. Precedente terapia ormonale incluso tamoxifene, inibitori dell'aromatasi
4. Istologia predominante diversa dal carcinoma duttale o lobulare invasivo
5. Concomitanza di altri tumori maligni invasivi.
6. Hgb < 100 g/L, piastrine < 100 x 10^9 per litro, conta assoluta dei neutrofili < 1,5 x 10^9/L
7. Bilirubina ≥ 1,5 volte il limite superiore normale (ULN)
8. ALT ≥ 2,5 volte ULN
9. Albumina < 25 g/L
10. INR/PTT > 1,5 volte ULN
11. Clearance della creatinina calcolata mediante l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) inferiore a 50 ml/min/1,73 m2.

12. Anomalie cardiache come evidenziato da uno qualsiasi dei seguenti:

    1. Intervallo QTcF al basale ≥ 480 msec
    2. Anomalie di conduzione clinicamente significative o aritmie
    3. Presenza di pacemaker cardiaco o defibrillatore con un ritmo ventricolare stimolato che limita l'analisi dell'ECG.
    4. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso ≥ Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA).
    5. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto del miocardio), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 3 mesi.
    6. Cardiomegalia clinicamente significativa, ipertrofia ventricolare o cardiomiopatia.
13. Qualsiasi grave reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata a GSK3326595 o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati ai farmaci sperimentali.
14. Uso corrente di un farmaco proibito o uso pianificato di qualsiasi farmaco proibito durante il trattamento con GSK3326595, che include chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale (diversa dai corticosteroidi) durante il trattamento in questo studio. GSK3326595 non deve essere co-somministrato con potenti inibitori di BCRP o Pgp, tali inibitori includono ciclosporina, tacrolimus e ketoconazolo
15. Eventuali anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento, come sindrome da malassorbimento, malattia gastrointestinale cronica o resezione maggiore dello stomaco e/o dell'intestino che potrebbero precludere un adeguato assorbimento del farmaco in studio.
16. Malattie sistemiche gravi e non controllate (respiratorie, cardiache, renali, epatiche, emorragiche)
17. Malattia epatica o biliare attualmente attiva
18. Storia di infezione attiva da HIV, epatite B o C.
19. Qualsiasi altro criterio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo allo studio.
20. I soggetti con segni/sintomi suggestivi di COVID-19 o contatti noti positivi a COVID-19 negli ultimi 14 giorni sarebbero stati testati secondo le linee guida locali della sanità pubblica e/o istituzionali. Se i pazienti risultassero positivi al COVID-19 al momento dello screening, sarebbero esclusi dalla sperimentazione.