Studio clinico sull'iniezione di cellule ssCART-19 nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria (inclusa l'infiltrazione del sistema nervoso centrale)

Criterio di inclusione:

1. Il consenso informato è firmato dal soggetto.
2. Età dai 18 ai 65 anni.
3. Leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivante o refrattaria, secondo le linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento della leucemia linfoblastica acuta negli adulti (2021) coloro che devono soddisfare una delle seguenti condizioni: (1) leucemia refrattaria: mancato raggiungimento della CR /CRi dopo la terapia di induzione standard (generalmente denominata regime di 4 settimane o regime Hyper-CVAD). (2) Recidiva della leucemia: i pazienti che hanno già raggiunto la CR hanno cellule primitive nel sangue periferico o nel midollo osseo (proporzione> 5%). (3) I pazienti con LLA Ph+ sono idonei se non raggiungono la CR dopo almeno due linee di terapia con TKI o recidivano dopo la CR (ad eccezione di coloro che sono intolleranti alla terapia con TKI, hanno controindicazioni alla terapia con TKI o presentano mutazioni T315i). (4) Recidiva dopo trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT).
4. Midollo osseo con ≥ 5% di linfoblasti mediante valutazione morfologica allo screening (esame morfologico)
5. Espressione del tumore CD19 dimostrata nel midollo osseo mediante citometria a flusso
6. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
7. Funzione d'organo adeguata allo screening definita come: a. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% mediante ecocardiogramma. b.Creatinina ≤1,5× limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (Cockcroft e Gault). c.ALT e AST≤3×ULN, bilirubina totale ≤2×ULN. d.dispnea (CTCAE v5.0) ≤ grado 1 (mancanza di respiro durante attività moderata) e saturazione di ossigeno nel sangue > 91% senza inalazione di ossigeno come determinato dagli investigatori.
8. Condizioni vascolari per l'aferesi.
9. Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza negativo mediante gonadotropina corionica umana (HCG) (immunofluorescenza) durante il periodo di screening e che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno 1 anno dopo l'infusione; i soggetti di sesso maschile la cui partner è una donna in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera efficace per almeno 1 anno dopo l'infusione e di astenersi dalla donazione di sperma
10. Il tempo di sopravvivenza stimato è superiore a 3 mesi

Criteri di esclusione:

1. Recidiva isolata di malattia extramidollare (eccetto infiltrazione del sistema nervoso centrale).
2. Presenza di altri tumori che non sono stati eradicati entro 5 anni prima dello screening che lo sperimentatore valuta possa avere un potenziale impatto sul tumore.
3. Ha pregresso o è stato sottoposto a screening per malattie del sistema nervoso centrale diverse da questa malattia, come epilessia, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattie cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune correlata al sistema nervoso centrale.
4. È stato trattato con qualsiasi terapia anti-CD19 precedente, ad eccezione delle cellule leucemiche con una percentuale positiva di CD19 ≥ 80%.
5. Le dosi terapeutiche sistemiche dell'ormone sono state interrotte < 72 ore prima dell'aferesi. Tuttavia, sono consentite le seguenti dosi fisiologiche sostitutive dell'ormone: < 10 mg/die di prednisone o quantità equivalenti di altri ormoni steroidei.
6. Ricevuta infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 6 settimane prima dell'infusione di ssCART-19
7. Radioterapia prima dell'infusione di ssCART-19: sito di radiazione non-SNC completato < 2 settimane prima dell'infusione di ssCART-19; Radiazione diretta al SNC completata < 8 settimane prima dell'infusione di ssCART-19.
8. È stato trattato con qualsiasi terapia con anticorpi anti-cellule T nelle 4 settimane precedenti la raccolta dei monociti.
9. Pazienti conformi a uno qualsiasi degli antigeni di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o positivi all'antigene e dell'epatite B (HBeAg), positivi all'anticorpo e dell'epatite B (HBe-Ab) e/o all'anticorpo core dell'epatite B (HBc-Ab) e HBV-DNA copie superiori al limite inferiore di rilevamento, anticorpi dell'epatite C (HCV-Ab) positivi e copie HCV-DNA superiori al limite inferiore di rilevamento, anticorpi anti-treponemia pallidum (TP-Ab) positivi, virus dell'immunodeficienza umana ( HIV) positività agli anticorpi, copie di EBV-DNA e CMV-DNA superiori al limite inferiore di rilevamento.
10. Pazienti con infezioni attive o infezioni non controllate che hanno richiesto un trattamento sistemico nello screening (ad eccezione delle infezioni genito-urinarie lievi e delle infezioni delle vie respiratorie superiori).
11. Prima di firmare il consenso informato, sono stati sottoposti ad angioplastica cardiaca o posizionamento di stent entro 12 mesi, o hanno avuto insufficienza cardiaca congestizia (NYHA) di livello III-IV, o hanno avuto infarto miocardico, angina instabile o altra malattia cardiaca ritenuta dallo sperimentatore non idonei per l'arruolamento entro 6 mesi, o intervallo QTc ≥ 480 ms (intervallo QTc calcolato con la formula di Fridericia) durante lo screening, ipertensione non controllata dopo il trattamento standard (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg) o ipertensione polmonare .
12. I pazienti presentano malattie sistemiche giudicate instabili dagli investigatori: incluse, ma non limitate a, gravi malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono cure mediche.
13. Pazienti con malattia autoimmune attiva o non controllata, immunodeficienza primaria o secondaria.
14. Ha avuto una grave reazione di ipersensibilità immediata a qualsiasi farmaco da utilizzare in questo studio.
15. È stato trattato con vaccino vivo nelle 6 settimane precedenti lo screening.
16. Donne in gravidanza o in allattamento.
17. Una storia di malattie autoimmuni (ad es. Morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) che hanno richiesto farmaci immunosoppressori/modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni
18. Pazienti con una storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche entro 12 settimane prima dell'aferesi, malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GVHD) o GVHD cronica da moderata a grave entro 4 settimane prima dello screening; Pazienti che hanno ricevuto terapia farmacologica sistemica per GVHD entro 4 settimane prima dell'infusione.
19. Partecipare a qualsiasi altro studio e aver ricevuto qualsiasi altro farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti lo screening.
20. Pazienti con altre condizioni che li rendono non idonei per questo studio, a giudizio dello sperimentatore.