Ensaio clínico de injeção de células ssCART-19 no tratamento de leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária (incluindo infiltração do sistema nervoso central)

Critério de inclusão:

1. O consentimento informado é assinado pelo sujeito.
2. Idade de 18 a 65 anos.
3. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante ou refratária, de acordo com as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda em Adultos (2021), aqueles que precisam cumprir uma das seguintes condições: (1) leucemia refratária: falha em atingir RC /CRi após terapia de indução padrão (geralmente referido como regime de 4 semanas ou regime Hiper-CVAD). (2) Recorrência de leucemia: pacientes que já atingiram RC apresentam células primitivas no sangue periférico ou na medula óssea (proporção> 5%). (3) Pacientes com LLA Ph+ são elegíveis se não atingirem RC após pelo menos duas linhas de terapia com TKI ou recidiva após RC (exceto aqueles que são intolerantes à terapia com TKI, têm contra-indicações à terapia com TKI ou têm mutações T315i). (4) Recidiva após transplante autólogo ou alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).
4. Medula óssea com ≥ 5% de linfoblastos por avaliação morfológica na triagem (exame morfológico)
5. Expressão tumoral CD19 demonstrada na medula óssea por citometria de fluxo
6. Status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) de 0 a 1.
7. Função orgânica adequada na triagem definida como: a. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% por ecocardiograma. b.Creatinina ≤1,5× limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (Cockcroft e Gault). c.ALT e AST≤3×ULN, bilirrubina total ≤2×ULN. d.dispnéia (CTCAE v5.0) ≤ grau 1 (falta de ar durante atividades moderadas) e saturação de oxigênio no sangue > 91% sem inalação de oxigênio, conforme determinado pelos investigadores.
8. Condições vasculares para aférese.
9. Mulheres com potencial para engravidar que apresentam teste de gravidez negativo por gonadotrofina coriônica humana (HCG) (imunofluorescência) no sangue durante o período de triagem e que concordam em usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos 1 ano após a infusão; indivíduos do sexo masculino cujo parceiro é uma mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira eficaz por pelo menos 1 ano após a infusão e em abster-se de doar esperma
10. O tempo de sobrevivência estimado é superior a 3 meses

Critério de exclusão:

1. Recidiva isolada da doença extramedular (exceto infiltração do sistema nervoso central).
2. A presença de outros tumores que não foram erradicados nos 5 anos anteriores à triagem avaliada pelo investigador pode ter um impacto potencial no tumor.
3. Tem passado ou em triagem de doenças do SNC diferentes desta doença, como epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doenças cerebelares ou quaisquer doenças autoimunes relacionadas ao SNC.
4. Teve tratamento com qualquer terapia anti-CD19 anterior, exceto células de leucemia com proporção positiva de CD19 ≥80%.
5. Doses terapêuticas sistêmicas de hormônio foram interrompidas <72 horas antes da aférese. No entanto, são permitidas as seguintes doses fisiológicas de reposição hormonal: < 10 mg/dia de prednisona ou quantidades equivalentes de outros hormônios esteróides.
6. Recebeu infusão de linfócitos do doador (DLI) dentro de 6 semanas antes da infusão de ssCART-19
7. Radioterapia antes da infusão de ssCART-19: Local de radiação fora do SNC concluído <2 semanas antes da infusão de ssCART-19; A radiação dirigida ao SNC foi concluída <8 semanas antes da infusão de ssCART-19.
8. Teve tratamento com qualquer terapia com anticorpos anti-células T nas 4 semanas anteriores à coleta de monócitos.
9. Pacientes que atendem a qualquer antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou antígeno e da hepatite B (HBeAg) positivo, anticorpo e da hepatite B (HBe-Ab) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBc-Ab) positivo e HBV-DNA cópias sendo maiores que o limite inferior de detecção, anticorpo da hepatite C (HCV-Ab) positivo, e cópias de DNA do HCV sendo maiores que o limite inferior de detecção, anticorpo anti-treponemia pallidum (TP-Ab) positivo, vírus da imunodeficiência humana ( HIV) positivo para anticorpos, cópias de EBV-DNA e CMV-DNA superiores ao limite inferior de detecção.
10. Pacientes com infecções ativas ou infecções não controladas que necessitaram de tratamento sistêmico na triagem (exceto para infecções geniturinárias leves e infecções respiratórias superiores).
11. Antes de assinar o consentimento informado, ter feito angioplastia cardíaca ou colocação de stent dentro de 12 meses, ou ter tido insuficiência cardíaca congestiva III-IV (NYHA), ou ter tido infarto do miocárdio, angina instável ou outra doença cardíaca determinada pelo investigador como sendo inelegível para inscrição dentro de 6 meses, ou intervalo QTc ≥480ms (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia) durante a triagem, Hipertensão que não foi controlada após tratamento padrão (sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) ou hipertensão pulmonar .
12. Os pacientes têm doenças sistêmicas consideradas instáveis ​​pelos investigadores: incluindo, mas não se limitando a, doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que requerem tratamento médico.
13. Pacientes com doença autoimune ativa ou não controlada, imunodeficiência primária ou secundária.
14. Teve reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer medicamento a ser usado neste estudo.
15. Recebeu tratamento com vacina viva nas 6 semanas anteriores à triagem.
16. Mulheres grávidas ou lactantes.
17. História de doenças autoimunes (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico) que requerem medicamentos imunossupressores sistêmicos/modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos
18. Pacientes com histórico de transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas nas 12 semanas anteriores à aférese, doença aguda do enxerto contra hospedeiro (DECH) ou DECH crônica moderada a grave nas 4 semanas anteriores à triagem; Pacientes que receberam terapia medicamentosa sistêmica para GVHD nas 4 semanas anteriores à infusão.
19. Participar de qualquer outro estudo e ter recebido qualquer outro medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à triagem.
20. Pacientes com outras condições que os tornem inadequados para este estudo, conforme julgado pelo investigador.