Uno studio su palbociclib orale (PD-0332991), un inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina, in pazienti con cancro avanzato

Sperimentale: PD-0332991

Droga: PD-0332991

Studio sull'intervallo di dosi - valutazione di due programmi orali: (1) Programma 3/1 - PD-0332991 somministrato nei giorni 1-21 di un programma di 28 giorni, dosi comprese tra 25 e 150 mg una volta al giorno; (2) Programma 2/1 - PD-0332991 giorni di somministrazione 1-14 di un programma di 21 giorni, dosi comprese tra 100 e 225 mg una volta al giorno

Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT)

DLT: un evento avverso verificatosi dopo l'inizio del PD 0332991 che soddisfaceva uno dei seguenti criteri: 1) Tossicità ematologica di grado 4 (piastrine inferiori a [<] 25000 per microlitro (mcL), conta assoluta dei neutrofili [ANC] <500/mcL, emoglobina [ Hb] <6,5 grammi per decilitro [g/dL]; 2) ANC <1000/mcL associato a infezione documentata o febbre maggiore o uguale a (>=) 38,5 gradi Celsius; 3)>= Tossicità correlata al trattamento non ematologico di grado 3. In un partecipante asintomatico, il grado 3 ha corretto il prolungamento dell'intervallo QT (QTc) (>500 millisecondi) (solo se persisteva con la ripetizione del test e dopo la correzione delle cause reversibili [anomalie elettrolitiche o ipossia]); e 4) Impossibilità di ricevere la dose successiva di PD 0332991 entro 1 settimana (+/-1 giorno) dall'ultima dose a causa della mancanza di recupero ematologico (piastrine <50000/mcL, ANC <1000/mcL e Hb <8,0 g/dL ) o a causa di tossicità non ematologiche prolungate di gravità >=Grado 3. Il verificarsi di una DLT ha reso necessaria l'interruzione immediata del trattamento in studio programmato.

Dose massima somministrata (MAD)

Tre nuovi partecipanti valutabili dovevano essere valutati a ogni nuovo livello di dose. Il tempo minimo che questi partecipanti dovevano essere seguiti dopo l'inizio del trattamento era di 1 ciclo (28 o 21 giorni) prima che potesse essere aperto un nuovo livello di dose. Se nessuno di questi 3 partecipanti ha sperimentato un DLT, il successivo livello di dose più alto doveva essere aperto in quel programma. Se 1 partecipante ha sviluppato un DLT, altri 3 partecipanti valutabili dovevano essere arruolati a quel livello di dose; se nessuno di questi 3 partecipanti aggiuntivi sviluppava un DLT, il successivo livello di dose più alto doveva essere aperto in quel programma. Se >=2 partecipanti hanno sperimentato un primo ciclo DLT allo stesso livello di dose e programma, quel livello di dose doveva essere definito come MAD per quel programma. Nessun altro partecipante doveva essere inserito al MAD per quel programma di dosaggio. La DLT è definita nella misura del risultato 1.

Dose massima tollerata (MTD)/Livello di dose di fase 2 raccomandato (RP2D)

MTD è stato definito come il più alto livello di dose studiato per il quale l'incidenza di DLT al primo ciclo era <33%. Una volta determinato MTD, è stato definito come RP2D. La DLT è definita nella misura del risultato 1.

Numero di tossicità limitanti la dose (DLT) classificate secondo la natura

La DLT è definita nella misura di esito 1. Sono riportate DLT ematologiche (grado 4 [pericolose per la vita o invalidanti]) e non ematologiche (grado 3 [gravi], 4 [pericolose per la vita e invalidanti], 5 [conseguenti alla morte] separatamente. Un singolo partecipante può sperimentare più di un DLT. Per questa misura di esito sono stati riportati sia eventi DLT correlati al trattamento che non correlati al trattamento.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento classificati per gravità

Un evento avverso (AE) è stato qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante che ha ricevuto il farmaco in studio senza riguardo alla possibilità di relazione causale. Gli eventi emergenti dal trattamento sono eventi tra la prima dose del farmaco in studio e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose che erano assenti prima del trattamento o che sono peggiorati rispetto allo stato pretrattamento. Per la descrizione clinica della natura (gravità) degli eventi avversi, gli eventi avversi erano classificati come: Grado 1: lieve evento avverso; Grado 2: AE moderato; Grado 3: AE grave; Grado 4: AE potenzialmente letale o invalidante; e Grado 5: morte correlata ad AE. Gli eventi avversi durante il ciclo 1 e gli eventi avversi dopo il ciclo 1 sono riportati separatamente.

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti correlati al trattamento

Un evento avverso correlato al trattamento era qualsiasi evento medico sfavorevole attribuito al farmaco in studio in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco in studio. Gli eventi emergenti dal trattamento sono eventi tra la prima dose del farmaco in studio e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose che erano assenti prima del trattamento o che sono peggiorati rispetto allo stato pretrattamento. Gli eventi avversi durante il ciclo 1 e gli eventi avversi dopo il ciclo 1 sono riportati separatamente.

Numero di partecipanti deceduti a causa di eventi avversi sulla base della correlazione con il farmaco in studio

Un evento avverso era qualsiasi evento medico spiacevole in un partecipante che riceveva il farmaco oggetto dello studio, indipendentemente dalla possibilità di una relazione causale. Un evento avverso correlato al trattamento era qualsiasi evento medico sfavorevole attribuito al farmaco in studio in un partecipante che aveva ricevuto il farmaco in studio. Trattamento. Gli eventi emergenti dal trattamento sono eventi tra la prima dose del farmaco in studio e fino a 28 giorni dopo l'ultima dose che erano assenti prima del trattamento o che sono peggiorati rispetto allo stato pretrattamento. La correlazione [al farmaco oggetto dello studio] è stata valutata dallo sperimentatore (Sì/No).

Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) il giorno 1: dose singola

Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) il giorno 8: dose multipla

Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) al giorno 14/21 corretta per la dose a 125 mg: dose multipla

È stata calcolata la Cmax media per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) il giorno 1: effetto del cibo

Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ricco di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In questo modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su condizioni C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati sono riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima osservata (Tmax) il giorno 1: dose singola

Tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima osservata (Tmax) il giorno 8: dose multipla

Tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima osservata (Tmax) il giorno 14/21 Correzione della dose a 125 mg: dose multipla

È stato calcolato il Tmax mediano per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica osservata (Tmax) il giorno 1: effetto del cibo

Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati sono riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Emivita terminale (t½ ) al giorno 1: dose singola

L'emivita terminale è il tempo misurato affinché la concentrazione plasmatica si riduca della metà.

Emivita terminale (t½ ) al giorno 8: dose multipla

L'emivita terminale è il tempo misurato affinché la concentrazione plasmatica si riduca della metà.

Emivita terminale (t½) al giorno 14/21 corretta per la dose a 125 mg: dose multipla

L'emivita terminale è il tempo misurato affinché la concentrazione plasmatica si riduca della metà. È stato calcolato il t1/2 medio per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Emivita terminale (t½ ) il giorno 1: effetto del cibo

Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati dovevano essere riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Area sotto la curva dal tempo zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast) il giorno 1: dose singola

Area sotto la curva temporale della concentrazione plasmatica da zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast).

Area sotto la curva dal tempo zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast) il giorno 8: dose multipla

Area sotto la curva temporale della concentrazione plasmatica da zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast).

Area sotto la curva dal tempo zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast) il giorno 14/21 Dose corretta a 125 mg: dose multipla

Area sotto la curva temporale della concentrazione plasmatica da zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast). È stata calcolata l'AUClast media per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Area sotto la curva dal tempo zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast) il giorno 1: effetto del cibo

Area sotto la curva temporale della concentrazione plasmatica da zero all'ultima concentrazione misurata (AUClast). Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati sono riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Area sotto la curva dall'ora zero alla fine dell'intervallo di somministrazione [AUC(0 to Tau)] il giorno 14/21 Correzione della dose a 125 mg: dose multipla

Area sotto la curva dal tempo zero alla fine dell'intervallo di somministrazione (24 ore) [AUC (0-tau)]. È stata calcolata l'AUC media (0-tau) per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Area sotto la curva dal tempo zero al tempo infinito estrapolato [AUC (0 - ∞)] il giorno 1: dose singola

AUC (0 - ∞) = Area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC) dal tempo zero (pre-dose) al tempo infinito estrapolato (0 - ∞). Si ottiene da AUC (0 - t) più AUC (t - ∞).

Area sotto la curva dal tempo zero al tempo infinito estrapolato [AUC (0 - ∞)] il giorno 8: dose multipla

AUC (0 - ∞) = Area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC) dal tempo zero (pre-dose) al tempo infinito estrapolato (0 - ∞). Si ottiene da AUC (0 - t) più AUC (t - ∞).

Area sotto la curva dal tempo zero al tempo infinito estrapolato [AUC (0 - ∞)] il giorno 1: effetto del cibo

AUC (0 - ∞) = Area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC) dal tempo zero (pre-dose) al tempo infinito estrapolato (0 - ∞). Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati dovevano essere riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Clearance orale apparente (CL/F) il giorno 1: dose singola

La clearance di un farmaco è una misura della velocità con cui un farmaco viene metabolizzato o eliminato dai normali processi biologici. La clearance ottenuta dopo la dose orale (clearance orale apparente) è influenzata dalla frazione della dose assorbita. La clearance è stata stimata dalla modellazione farmacocinetica (PK) della popolazione. La clearance del farmaco è una misura quantitativa della velocità con cui una sostanza farmacologica viene rimossa dal sangue.

Clearance orale apparente (CL/F) il giorno 8: dose multipla

La clearance di un farmaco è una misura della velocità con cui un farmaco viene metabolizzato o eliminato dai normali processi biologici. La clearance ottenuta dopo la dose orale (clearance orale apparente) è influenzata dalla frazione della dose assorbita. La clearance è stata stimata dalla modellazione farmacocinetica (PK) della popolazione. La clearance del farmaco è una misura quantitativa della velocità con cui una sostanza farmacologica viene rimossa dal sangue.

Clearance orale apparente (CL/F) al giorno 14/21 con correzione della dose a 125 mg: dose multipla

La clearance di un farmaco è una misura della velocità con cui un farmaco viene metabolizzato o eliminato dai normali processi biologici. La clearance ottenuta dopo la dose orale (clearance orale apparente) è influenzata dalla frazione di dose assorbita. La clearance è stata stimata dalla modellazione farmacocinetica (PK) della popolazione. La clearance del farmaco è una misura quantitativa della velocità con cui una sostanza farmacologica viene rimossa dal sangue. È stata calcolata la CL/F media per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Clearance orale apparente (CL/F) il giorno 1: effetto del cibo

La clearance di un farmaco è una misura della velocità con cui un farmaco viene metabolizzato o eliminato dai normali processi biologici. Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati dovevano essere riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Volume apparente di distribuzione (Vz/F) al giorno 1: dose singola

Il volume di distribuzione è definito come il volume teorico in cui la quantità totale di farmaco dovrebbe essere uniformemente distribuita per produrre la concentrazione plasmatica desiderata di un farmaco. Il volume apparente di distribuzione dopo dose orale (Vz/F) è influenzato dalla frazione assorbita.

Volume apparente di distribuzione (Vz/F) al giorno 8: dose multipla

Il volume di distribuzione è definito come il volume teorico in cui la quantità totale di farmaco dovrebbe essere uniformemente distribuita per produrre la concentrazione plasmatica desiderata di un farmaco. Il volume apparente di distribuzione dopo dose orale (Vz/F) è influenzato dalla frazione assorbita.

Volume di distribuzione apparente (Vz/F) al giorno 14/21 corretto per la dose a 125 mg: dose multipla

Il volume di distribuzione è definito come il volume teorico in cui la quantità totale di farmaco dovrebbe essere uniformemente distribuita per produrre la concentrazione plasmatica desiderata di un farmaco. Il volume apparente di distribuzione dopo dose orale (Vz/F) è influenzato dalla frazione assorbita. È stato calcolato il Vz/F medio per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Volume apparente di distribuzione (Vz/F) il giorno 1: effetto del cibo

Volume di distribuzione: volume teorico in cui la quantità totale di farmaco dovrebbe essere distribuita uniformemente per produrre la concentrazione plasmatica desiderata. Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati dovevano essere riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Rapporto di accumulo (Rac) al giorno 8: dose multipla

Rac al giorno 8 = AUC (0-tau) al giorno 8 diviso per AUC (0-tau) al giorno 1.

Rapporto di accumulo (Rac) al giorno 14/21 corretto per la dose a 125 mg: dose multipla

Rac al giorno 14/21 = AUC (0-tau) al giorno 14/21 diviso per AUC (0-tau) al giorno 1. È stata calcolata la Rac media per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Costante di velocità della fase terminale [Lambda (z)] il giorno 1: dose singola

La costante di velocità di fase terminale è il valore assoluto della pendenza di una regressione lineare durante la fase terminale del profilo temporale della concentrazione trasformata in logaritmo naturale.

Costante di velocità di fase terminale [Lambda (z)] il giorno 8: dose multipla

La costante di velocità di fase terminale è il valore assoluto della pendenza di una regressione lineare durante la fase terminale del profilo concentrazione-tempo trasformato in logaritmo naturale.

Costante di velocità di fase terminale [Lambda (z)] il giorno 14/21 corretta per la dose a 125 mg: dose multipla

La costante di velocità di fase terminale è il valore assoluto della pendenza di una regressione lineare durante la fase terminale del profilo concentrazione-tempo trasformato in logaritmo naturale. È stata calcolata la lambda media (z) per il gruppo di dose da 200 mg (dose corretta a 125 mg) al giorno 14 del ciclo 1 (C1D14) e per il gruppo di dose da 125 mg al giorno 21 del ciclo 1 (C1D21). Sono stati segnalati solo i partecipanti dei gruppi con dose da 125 mg e 200 mg.

Costante di velocità della fase terminale [Lambda (z)] il giorno 1: effetto del cibo

Costante di velocità di fase terminale: valore assoluto della pendenza di una regressione lineare durante la fase terminale del profilo concentrazione-tempo trasformato in logaritmo naturale. Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati dovevano essere riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Quantità cumulativa di farmaco recuperato invariato nelle urine (Ae): dose singola

Ae è la quantità cumulativa di farmaco recuperato immodificato nelle urine nell'intervallo di raccolta di 10 ore. La quantità cumulativa è stata calcolata come somma della concentrazione del farmaco nelle urine nel volume del campione per ciascun intervallo di raccolta. L'analisi farmacocinetica delle urine è stata eseguita solo nei gruppi MTD/RP2D (125 mg [21/28 giorni] e 200 mg [14/21 giorni]).

Quantità cumulativa di farmaco recuperato invariato nelle urine (Ae): effetto del cibo

L'Ae è definito nella misura di risultato 42. Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati dovevano essere riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Percentuale di dose recuperata invariata nelle urine (percentuale Ae): dose singola

Percentuale della dose recuperata immodificata nelle urine nell'intervallo di raccolta di 10 ore=100*(Ae diviso per la dose). Ae è la quantità cumulativa di farmaco recuperato immodificato nelle urine nell'intervallo di raccolta di 10 ore. La quantità cumulativa è stata calcolata come somma della concentrazione del farmaco nelle urine nel volume del campione per ciascun intervallo di raccolta.

Percentuale di dose recuperata invariata (percentuale Ae) nelle urine: effetto del cibo

La percentuale Ae è definita nella misura del risultato 44. Per determinare l'impatto del cibo (in particolare un pasto ad alto contenuto di grassi) su PD 0332991 PK, i partecipanti sono stati testati in condizioni di alimentazione e digiuno in modo incrociato. Ogni partecipante ha servito come proprio controllo. In modo incrociato, la prima dose è stata somministrata a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) o a digiuno (digiuno di 10 ore) il giorno 1 del ciclo 1 e 2. I primi 6 partecipanti sono stati testati con cibo (su C1D1) seguito da digiuno (su C2D1), i successivi 6 partecipanti sono stati testati in condizioni di digiuno (su C1D1) seguito da condizioni di alimentazione (su C2D1). Solo i partecipanti ai gruppi PD 0332991 200 mg (14/21 giorni) e 125 mg (21/28 giorni) hanno partecipato al crossover degli effetti del cibo e i risultati dovevano essere riportati in condizioni di alimentazione e digiuno. Il pasto ad alto contenuto di grassi era composto da circa 800 a 1000 calorie totali, con i grassi che costituivano circa il 50% del contenuto calorico totale.

Numero di partecipanti con la migliore risposta

Numero di partecipanti con la migliore risposta. Risposta completa (CR): scomparsa di tutte le lesioni bersaglio e non bersaglio. Risposta parziale (PR): riduzione >=30% della somma del diametro più lungo (LD) delle lesioni prendendo come riferimento la somma del LD al basale e nessuna progressione inequivocabile nelle lesioni non target. Malattia progressiva (PD): aumento >=20% della somma della LD delle lesioni prendendo come riferimento la più piccola somma della LD dall'inizio del trattamento, o comparsa di >=1 nuova lesione o progressione inequivocabile di lesioni esistenti non bersaglio. Malattia stabile (SD): né riduzione per PR né aumento per PD prendendo come riferimento la più piccola somma di LD dall'inizio del trattamento. La DS è stata valutata dopo i primi 2 cicli di trattamento (>=2 cicli), 4 cicli di trattamento (>=4 cicli) e 10 cicli di trattamento (>=10 cicli). I partecipanti possono essere riportati in più di 1 categoria di SD. Le risposte confermate sono quelle che persistono alla ripetizione dello studio di imaging almeno 4 settimane dopo la documentazione iniziale della risposta.

Inibizione delle chinasi 4 e 6 dipendenti dalla ciclina (Cdk4/6) basata sul retinoblastoma fosforilato (p-Rb) nel tessuto tumorale

La fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb) da parte di Cdk4/6 è tipicamente richiesta per la proliferazione delle cellule tumorali umane. Dovevano essere eseguite biopsie tumorali, per dimostrare l'inibizione di Cdk4/6 basata sulla riduzione dell'Rb fosforilato (p-Rb) nel tessuto tumorale e dovevano essere riportati i livelli di p-Rb (riduzione della piega).

Correlazione delle chinasi 4 e 6 dipendenti dalla ciclina (Cdk4/6) con PD 0322991 Dose

La fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb) da parte di Cdk4/6 è tipicamente richiesta per la proliferazione delle cellule tumorali umane. Dovevano essere eseguite biopsie tumorali, per dimostrare l'inibizione di Cdk4/6 basata sulla riduzione di Rb fosforilato (p-Rb) nel tessuto tumorale, in correlazione rispetto alla dose PD 0322991.

Correlazione delle chinasi 4 e 6 dipendenti dalla ciclina (Cdk4/6) con esposizione

La fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb) da parte di Cdk4/6 è tipicamente richiesta per la proliferazione delle cellule tumorali umane. Dovevano essere eseguite biopsie tumorali, per dimostrare l'inibizione di Cdk4/6 basata sulla riduzione dell'Rb fosforilato (p-Rb) nel tessuto tumorale, in correlazione con l'esposizione al PD 0322991.

Correlazione delle chinasi 4 e 6 dipendenti dalla ciclina (Cdk4/6) con la risposta tumorale

La fosforilazione della proteina del retinoblastoma (Rb) da parte di Cdk4/6 è tipicamente richiesta per la proliferazione delle cellule tumorali umane. Dovevano essere eseguite biopsie tumorali per dimostrare l'inibizione di Cdk4/6 basata sulla riduzione dell'Rb fosforilato (p-Rb) nel tessuto tumorale, in correlazione con la risposta del tumore.