Binimetinib e palbociclib prima dell'intervento chirurgico per il trattamento del carcinoma polmonare, colorettale o pancreatico operabile KRAS-positivo

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• Pazienti con adenocarcinoma polmonare mutante KRAS positivo verificato e operabile, carcinoma del colon-retto o del pancreas
• Disporre di tessuto tumorale d'archivio diagnostico e pre-trattamento disponibile
• Idoneo dal punto di vista medico per la resezione chirurgica
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Conta piastrinica >= 100.000/uL
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (limite superiore della norma)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2 x ULN
• Clearance della creatinina > 60 ml/min (equazione di Cockcroft-Gault)
• Avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 presenti
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili e di non donare ovuli dallo screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili e di non donare lo sperma dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Il partecipante deve comprendere la natura investigativa di questo studio e firmare un modulo di consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente/Comitato di revisione istituzionale prima di ricevere qualsiasi procedura correlata allo studio

Criteri di esclusione:

• Una precedente terapia con un CDK4/6 (ad es. palbociclib, ribociclib) o inibitore di MEK (ad es. binimetinib, trametinib, cobimetinib)
• - Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi altra terapia antitumorale sistemica entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Sta attualmente partecipando a uno studio e sta ricevendo un agente sperimentale; ha ricevuto un agente sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore = < 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Il paziente non si è ripreso a =< grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio. Nota: le condizioni croniche stabili (=<grado 2) che non dovrebbero risolversi (come neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatie correlate a precedenti terapie) sono eccezioni e possono iscriversi
• Metastasi cerebrali incontrollate o sintomatiche o carcinomatosi leptomeningea che non sono stabili, richiedono steroidi, sono potenzialmente pericolose per la vita o hanno richiesto radiazioni entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (ad esempio, senza evidenza di progressione mediante imaging radiografico per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e i sintomi neurologici siano tornati al basale) e non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione o edema del sistema nervoso centrale (SNC) e non richiede steroidi almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiache clinicamente significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) < 6 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2)
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA) o dall'ecocardiografia (ECHO)
  • Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica persistente >= 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica >= 100 mmHg nonostante la terapia in corso
  • Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia sopraventricolare parossistica incontrollata)
  • Intervallo QT (QTc) corretto al basale >= 480 ms
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento di binimetinib o palbociclib (ad es. malattia ulcerosa attiva, vomito o diarrea incontrollata, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale) o anamnesi recente (=< 3 mesi) di un'ostruzione intestinale parziale o completa o altre condizioni che interferiscono in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci orali
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (CPK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o attuali fattori di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
• Uso corrente di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti) o uso di un farmaco proibito = < 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di eventi cerebrovascolari =< 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Storia di embolia polmonare (EP) con instabilità emodinamica = < 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i pazienti con EP che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti terapeutici per almeno 4 settimane. Inoltre, i pazienti con trombosi venosa profonda trattati con una dose stabile di anticoagulanti terapeutici per almeno 4 settimane possono partecipare allo studio
• Altri tumori maligni concomitanti o precedenti che richiedono una terapia antitumorale attiva
• Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)

• Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

  • Nota: possono essere arruolati pazienti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV o HCV eliminata
  • Nota: possono essere arruolati pazienti senza precedenti di infezione da HBV che sono stati vaccinati contro l'HBV e che hanno un anticorpo positivo contro l'antigene di superficie dell'epatite B come unica prova di una precedente esposizione
• Storia nota di pancreatite acuta o cronica = <6 mesi prima dell'arruolamento
• Storia di malattia infiammatoria cronica intestinale o morbo di Crohn che richiede un intervento medico (farmaci immunomodulatori o immunosoppressori o chirurgia) = < 12 mesi prima dell'arruolamento
• Ipersensibilità nota ai componenti dei farmaci in studio o ai suoi analoghi
• Partecipanti donne incinte o che allattano
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il paziente un candidato inadatto allo studio

• Le seguenti popolazioni speciali non saranno incluse nello studio:

  • Adulti con compromissione cognitiva/adulti con ridotta capacità decisionale
  • Soggetti non ancora maggiorenni (neonati, bambini, adolescenti)
  • Donne incinte
  • Prigionieri