Ibrutinib e Palbociclib nel trattamento di pazienti con linfoma mantellare precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un linfoma mantellare confermato istologicamente o citologicamente come definito dall'Organizzazione Mondiale della Sanità; tutti i pazienti devono avere t(11;14) per cariotipo o ibridazione in situ fluorescente (FISH) o immunoistochimica positiva per ciclina D1
• I soggetti devono avere una malattia misurabile definita come almeno una lesione tumorale di almeno 1,5 cm o una conta dei linfociti CD5+, CD19+ nel sangue periferico di almeno 5.000 cellule/uL

• I soggetti devono aver ricevuto almeno un regime di trattamento precedente

  • I soggetti che hanno ricevuto un precedente inibitore di BTK o inibizione di CDK4/6 non sono idonei
  • I soggetti che sono stati sottoposti a un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche saranno idonei solo se il trapianto è avvenuto almeno 1 anno prima dell'ingresso nello studio, il paziente non sta più assumendo alcuna terapia immunosoppressiva e non vi sono effetti avversi significativi correlati al trapianto in corso
  • I soggetti non devono aver ricevuto chemioterapia = < 21 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio, anticorpi monoclonali = < 6 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio e/o radioterapia o altri agenti sperimentali = < 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio a meno che il tumore del soggetto non sia progredito con la terapia precedente e lo sperimentatore ritenga che il paziente non debba posticipare un'ulteriore terapia e tutte le tossicità correlate al trattamento si siano risolte secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) versione (v) 5 = < grado 1; i soggetti possono ricevere equivalenti al prednisone a una dose massima di 20 mg/die per via orale
• I soggetti devono avere un'età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• I pazienti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo, indipendentemente dalla trasfusione o dal supporto del fattore di crescita entro 14 giorni prima dell'arruolamento; i pazienti non devono ricevere fattori di crescita o trasfusioni per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione di GCSF pegilato (pegfilgrastim) e darbepoetina, che richiedono almeno 14 giorni prima dello screening e dell'arruolamento
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 750 cellule/uL (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Piastrine >= 50.000 cellule/uL (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Bilirubina totale = <1,5 volte il limite superiore del normale a meno che non sia dovuto alla malattia di Gilbert (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = <2,5 volte il limite superiore della norma (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Clearance della creatinina calcolata >= 30 ml/min da Cockcroft-Gault (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Intervallo QT corretto (QTc) =<480 ms (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto normalizzato internazionale (INR) <1,5 volte il limite superiore della norma (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) <1,5 volte il limite superiore della norma (entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Gli effetti di ibrutinib e PD 0332991 (palbociclib) sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli inibitori della tirosin-chinasi così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio possono essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o di barriera per il controllo delle nascite; astinenza) prima dello studio ingresso e per la durata della partecipazione allo studio; le pazienti di sesso femminile che non sono potenzialmente riproduttive includono quanto segue: post-menopausa in base all'anamnesi - assenza di mestruazioni da >= 1 anno; O storia di isterectomia; O storia di legatura delle tube bilaterale; O storia di ovariectomia bilaterale); le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio; pazienti maschi e femmine che accettano di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci (ad es. giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ibrutinib; Ai soggetti deve essere offerta l'opportunità di depositare lo sperma o gli ovuli prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Soggetti con compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (> compromissione epatica moderata secondo la classificazione del National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh)
• I soggetti che richiedono corticosteroidi giornalieri a un equivalente di prednisone > 20 mg al giorno non devono essere arruolati; se i corticosteroidi possono essere sospesi (o ridotti a < 20 mg al giorno o equivalente di prednisone), l'interruzione o la riduzione della dose devono essere effettuate almeno 7 giorni prima della prima dose
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia correlata alla ricerca prima del trattamento e al momento della progressione
• I soggetti devono dare il consenso informato e devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure

Criteri di esclusione:

• I soggetti con coinvolgimento noto o sospetto del sistema nervoso centrale (SNC) non sono ammissibili
• I soggetti con stato sierologico che riflette un'infezione da epatite virale B o C attiva non sono idonei; i soggetti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo dell'epatite C positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento. (I pazienti positivi alla PCR saranno esclusi.)
• I soggetti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non controllato non sono idonei; l'HIV controllato è definito come una conta dei CD4 > limite inferiore istituzionale della norma e nessuna coinfezione in corso; l'HIV incontrollato è tutte le altre infezioni da HIV; si noti che i pazienti con infezione controllata dovrebbero essere autorizzati a partecipare solo se non ricevono farmaci interattivi proibiti per il citocromo P450 (CYP)
• Non sono ammissibili i soggetti che non sono in grado di deglutire le capsule o con malattie che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale e/o che inibiscono l'assorbimento nell'intestino tenue, come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, ostruzione intestinale parziale o completa o malattia infiammatoria intestinale sintomatica
• I soggetti con malattia non controllata inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio non sono ammissibili; le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia > 14 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio
• I soggetti con anemia emolitica autoimmune incontrollata o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) con conseguente diminuzione dei livelli di piastrine o di emoglobina entro le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio non sono ammissibili
• I pazienti con trombocitopenia trasfusione-dipendente non sono eleggibili
• Soggetti con sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima dell'arruolamento o con insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva non sono ammissibili; prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• I soggetti con una storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'arruolamento non sono idonei

• I soggetti con una storia di tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione di quanto segue:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni prima dello screening e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante
  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
• Le donne in gravidanza o in allattamento non sono ammissibili
• I soggetti che hanno ricevuto terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti negli ultimi 28 giorni non sono idonei
• I soggetti con diatesi emorragica (ad es. malattia di von Willebrand o emofilia) non sono idonei
• I soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio non sono ammissibili
• I soggetti che ricevono altri agenti sperimentali non sono idonei
• I soggetti che hanno ricevuto un forte inibitore del CYP3A entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o i pazienti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore del CYP3A non sono idonei
• I soggetti che ricevono una terapia immunosoppressiva sistemica (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, ecc.) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio non sono idonei
• I soggetti che sono stati vaccinati con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio non sono idonei