Gli effetti di diversi farmaci broncodilatatori a lunga durata d'azione su pazienti asmatici con diverse variazioni genetiche (GABLE)

L'asma colpisce il 7% della popolazione negli Stati Uniti. Morbilità e mortalità per asma sono aumentate nell'ultimo decennio. I β-agonisti a lunga durata d'azione (LABA) combinati con i corticosteroidi per via inalatoria sono la forma di terapia dell'asma in più rapida crescita negli Stati Uniti. L'unico farmaco attualmente autorizzato negli Stati Uniti che combina un beta-agonista a lunga durata d'azione, il salmeterolo, e un corticosteroide per via inalatoria è un prodotto noto come Advair®. È diventato il farmaco per il controllo dell'asma più ampiamente prescritto negli Stati Uniti. Mentre gli studi hanno suggerito che la combinazione di un LABA e di un corticosteroide per via inalatoria (LABA/ICS), in media, migliora il controllo dell'asma, altri studi hanno suggerito che una sottopopolazione di asmatici può essere a rischio di gravi esacerbazioni o morte con l'uso di questi agenti. Questi ultimi studi hanno indotto la FDA a inserire un avviso di "scatola nera" su Advair®.

Il sito primario di azione terapeutica dei β-agonisti è il recettore beta-adrenergico (ADRB2). Uno degli SNP comuni (frequenza allelica 0,4 nei caucasici) nella regione codificante di ADRB2 codifica per l'arginina anziché per la glicina nella 16a posizione aminoacidica del recettore. In uno studio di associazione retrospettivo, abbiamo riportato che l'omozigosi per il polimorfismo dell'arginina nella 16a posizione dell'amminoacido (B16 Arg/Arg) rispetto all'omozigosi per la glicina in quella posizione (B16 Gly/Gly) era associata a esiti avversi della funzione polmonare quando i pazienti usavano regolarmente β-agonisti a breve durata d'azione. Questo rapporto è stato seguito da uno studio di un altro gruppo che associa l'aumento dei tassi di esacerbazioni con l'uso regolare di β-agonisti a breve durata d'azione nei pazienti B16 Arg/Arg. Successivamente abbiamo organizzato e condotto il primo studio prospettico non oncologico, controllato, in doppio cieco, stratificato per genotipo. In questo studio abbiamo randomizzato i pazienti con B16 Arg/Arg e B16 Gly/Gly con asma alla terapia regolare con β-agonisti a breve durata d'azione rispetto alla terapia con broncodilatatori anticolinergici secondo necessità. Abbiamo dimostrato che i pazienti che ospitano B16 Arg/Arg, rispetto a B16 Gly/Gly, hanno beneficiato quando il loro uso di β-agonisti a breve durata d'azione è stato ridotto al minimo sostituendo un broncodilatatore anticolinergico al broncodilatatore β-adrenergico.

Recentemente, abbiamo eseguito un'analisi stratificata del genotipo di pazienti che avevano partecipato a studi randomizzati utilizzando il LABA, salmeterolo. Abbiamo dimostrato che B16 Arg/Arg era associato a esiti avversi anche quando il LABA veniva usato con un concomitante corticosteroide per via inalatoria. Una recente analisi trasversale di pazienti pediatrici che utilizzavano LABA con ICS ha suggerito che l'OR era 3,4 per le riacutizzazioni nell'arco di 6 mesi nei pazienti Arg/Arg rispetto ai pazienti Gly/Gly. In questo studio, l'OR per l'esacerbazione in presenza dell'allele B16 Arg in un modello codominante era 1,8. È interessante notare che uno studio di 12 settimane sponsorizzato dall'industria sulla stampa non ha scoperto una tale associazione, sottolineando l'importanza di confermare in modo prospettico questi risultati[9].

In sintesi, prove sostanziali suggeriscono che i pazienti asmatici che ospitano B16 Arg/Arg sono a maggior rischio di esiti avversi quando usano un LABA e che possono trarre beneficio dall'uso di un anticolinergico.

Una ricerca dell'RPDR in tutti i siti dei partner nell'ottobre 2006 ha rivelato che 13.682 adulti di età compresa tra 18 e 70 anni con diagnosi di asma stanno ricevendo una preparazione contenente salmeterolo. Almeno 2.200 di questi pazienti sono Arg/Arg (probabilmente di più, poiché la frequenza di B16 Arg/Arg è più alta nei neri e negli asiatici). Numerosi studi hanno suggerito che i pazienti che necessitano di terapia con LABA/ICS sperimentano in media 0,3-0,6 riacutizzazioni all'anno. Gli studi di Palmer e Taylor suggeriscono che il rischio di esacerbazioni nei pazienti Arg/Arg può essere aumentato dal 50 al 100% dall'esposizione a una terapia regolare con β-agonisti. Sulla base di questi rischi, le terapie alternative potrebbero potenzialmente ridurre i tassi di riacutizzazioni da 1/3 a 1/2 in questa sottopopolazione.

Proponiamo quindi uno studio prospettico in cui i pazienti a cui è stato prescritto Advair®, o un'altra combinazione di un LABA/ICS, sono randomizzati, in modo stratificato per genotipo, a continuare la terapia con preparazioni LABA/ICS o alla terapia con un antiossidante a lunga durata d'azione -colinergico/ICS. L'esito primario saranno le riacutizzazioni come definite da eventi che richiedono corticosteroidi orali, visite al pronto soccorso o ricoveri nell'arco di un anno dopo la randomizzazione[1]. Gli esiti secondari includeranno giorni senza sintomi e qualità della vita (che abbiamo valutato in studi precedenti utilizzando strumenti convalidati), giorni persi dal lavoro o dalla scuola, funzionalità polmonare e misure non invasive dell'infiammazione polmonare attraverso la raccolta di ossido nitrico espirato e condensato del respiro espirato per la valutazione dello stress ossidativo attraverso misure di pH. Tutte le tecniche e le procedure sono state utilizzate dal nostro team di BWH nel corso dei nostri precedenti studi clinici sull'asma e studi di farmacogenetica.

L'obiettivo primario di questo studio sarà affrontare la questione se la presenza del polimorfismo dell'arginina al 16° amminoacido di ADRB2 aumenti il ​​tasso di esacerbazioni nei pazienti con asma trattati con LABA/ICS e se il trattamento con un anticolinergico/ Gli ICS nei pazienti con asma omozigoti per il polimorfismo dell'arginina al 16° amminoacido di ADRB2 riducono le riacutizzazioni rispetto al trattamento con LABA/ICS.