Les effets de différents médicaments bronchodilatateurs à action prolongée sur les patients asthmatiques présentant différentes variations génétiques (GABLE)

L'asthme touche 7 % de la population aux États-Unis. La morbidité et la mortalité liées à l'asthme ont augmenté au cours de la dernière décennie. Les β-agonistes à longue durée d'action (BALA) associés aux corticostéroïdes inhalés sont la forme de traitement de l'asthme qui se développe le plus rapidement aux États-Unis. Le seul produit pharmaceutique actuellement autorisé aux États-Unis qui combine un bêta-agoniste à longue durée d'action, le salmétérol, et un corticostéroïde inhalé est un produit connu sous le nom d'Advair®. Il est devenu le médicament de contrôle de l'asthme le plus largement prescrit aux États-Unis. Alors que des études ont suggéré que la combinaison d'un BALA et d'un corticostéroïde inhalé (BALA/CSI) améliore en moyenne le contrôle de l'asthme, d'autres études ont suggéré qu'une sous-population d'asthmatiques pourrait être à risque d'exacerbations graves ou de décès avec l'utilisation de ces agents. Ces dernières études ont amené la FDA à placer un avertissement "boîte noire" sur Advair®.

Le principal site d'action thérapeutique des β-agonistes est le récepteur bêta-adrénergique (ADRB2). L'un des SNP communs (allèle de fréquence 0,4 chez les caucasiens) dans la région codante d'ADRB2 code pour l'arginine au lieu de la glycine à la 16e position d'acide aminé du récepteur. Dans une étude d'association rétrospective, nous avons rapporté que l'homozygotie pour le polymorphisme de l'arginine à la 16e position des acides aminés (B16 Arg/Arg) par rapport à l'homozygotie pour la glycine à cette position (B16 Gly/Gly) était associée à des résultats défavorables de la fonction pulmonaire lorsque les patients utilisaient régulièrement des β-agonistes à courte durée d'action. Ce rapport a été suivi d'une étude d'un autre groupe associant des taux accrus d'exacerbations à l'utilisation régulière de β-agonistes à courte durée d'action chez les patients B16 Arg/Arg. Nous avons ensuite organisé et dirigé le premier essai prospectif non oncologique, contrôlé, en double aveugle, stratifié sur le génotype. Dans cet essai, nous avons randomisé des patients asthmatiques B16 Arg/Arg et B16 Gly/Gly pour recevoir un traitement régulier par β-agonistes à courte durée d'action par rapport à un traitement bronchodilatateur anticholinergique selon les besoins. Nous avons montré que les patients porteurs de B16 Arg/Arg, par rapport à B16 Gly/Gly, bénéficiaient lorsque leur utilisation de β-agonistes à courte durée d'action était minimisée en substituant un bronchodilatateur anti-cholinergique au bronchodilatateur β-adrénergique.

Récemment, nous avons effectué une analyse stratifiée par génotype de patients ayant participé à des essais randomisés utilisant le BALA, le salmétérol. Nous avons démontré que B16 Arg/Arg était associé à des résultats indésirables même lorsque le BALA était utilisé avec un corticostéroïde inhalé concomitant. Une analyse transversale récente de patients pédiatriques utilisant des LABA avec CSI a suggéré que l'OR était de 3,4 pour les exacerbations sur 6 mois chez les patients Arg/Arg par rapport aux patients Gly/Gly. Dans cette étude, l'OR pour l'exacerbation en présence de l'allèle B16 Arg dans un modèle codominant était de 1,8. Il est intéressant de noter qu'un essai de 12 semaines parrainé par l'industrie sous presse n'a pas révélé une telle association, soulignant l'importance de confirmer prospectivement ces résultats[9].

En résumé, des preuves substantielles suggèrent que les patients asthmatiques porteurs de B16 Arg/Arg courent un risque accru d'effets indésirables lors de l'utilisation d'un BALA et qu'ils peuvent bénéficier de l'utilisation d'un anticholinergique.

Une recherche du RPDR sur tous les sites des partenaires en octobre 2006 a révélé que 13 682 adultes âgés de 18 à 70 ans ayant reçu un diagnostic d'asthme recevaient une préparation contenant du salmétérol. Au minimum 2.200 de ces patients sont Arg/Arg (probablement plus, puisque la fréquence de B16 Arg/Arg est plus élevée chez les Noirs et les Asiatiques). Plusieurs études ont suggéré que les patients nécessitant un traitement BALA/CSI subissent en moyenne 0,3 à 0,6 exacerbations par an. Les études de Palmer et Taylor suggèrent que le risque d'exacerbations chez les patients Arg/Arg peut être augmenté de 50 à 100 % par l'exposition à un traitement β-agoniste régulier. Sur la base de ces risques, les thérapies alternatives pourraient potentiellement réduire les taux d'exacerbations de 1/3 à 1/2 dans cette sous-population.

Nous proposons donc un essai prospectif dans lequel les patients auxquels on a prescrit Advair®, ou une autre combinaison d'un LABA/ICS, sont randomisés, de manière stratifiée par génotype, pour continuer soit le traitement avec des préparations LABA/ICS, soit un traitement avec un anti-inflammatoire à longue durée d'action. -cholinergique/ICS. Le critère de jugement principal sera les exacerbations telles que définies par les événements nécessitant des corticostéroïdes oraux, des visites aux urgences ou des hospitalisations au cours de l'année suivant la randomisation [1]. Les critères de jugement secondaires incluront les jours sans symptômes et la qualité de vie (que nous avons évaluée dans des études antérieures à l'aide d'instruments validés), les jours perdus au travail ou à l'école, la fonction pulmonaire et des mesures non invasives de l'inflammation pulmonaire par la collecte d'oxyde nitrique expiré et condensat expiré pour l'évaluation du stress oxydatif par des mesures du pH. Toutes les techniques et procédures ont été utilisées par notre équipe de BWH au cours de nos études cliniques antérieures sur l'asthme et de nos études pharmacogénétiques.

L'objectif principal de cette étude sera de répondre aux questions de savoir si la présence du polymorphisme de l'arginine au 16e acide aminé de l'ADRB2 augmente le taux d'exacerbations chez les patients asthmatiques traités par LABA/ICS et si le traitement avec un anti-cholinergique/ Les CSI chez les patients asthmatiques homozygotes pour le polymorphisme de l'arginine au 16e acide aminé de l'ADRB2 réduisent les exacerbations par rapport au traitement par LABA/ICS.