다양한 유전적 변이를 가진 천식 환자에 대한 다양한 지속성 기관지확장제 약물의 효과 (GABLE)

천식은 미국 인구의 7%에 영향을 미칩니다. 천식 이환율과 사망률은 지난 10년 동안 증가했습니다. 흡입형 코르티코스테로이드와 결합된 지속형 β-작용제(LABA)는 미국에서 가장 빠르게 성장하는 천식 요법 형태입니다. 오래 지속되는 베타 작용제, 살메테롤 및 흡입용 코르티코스테로이드를 결합한 현재 미국에서 허가된 유일한 의약품은 Advair®로 알려진 제품입니다. 그것은 미국에서 가장 널리 처방되는 천식 조절제 약물이 되었습니다. 연구에서는 LABA와 흡입용 코르티코스테로이드(LABA/ICS)의 조합이 평균적으로 천식 조절을 개선한다고 제안했지만, 다른 연구에서는 천식 환자의 일부 집단이 이러한 약물을 사용하면 심각한 악화 또는 사망의 위험이 있을 수 있다고 제안했습니다. 자치령 대표. 이러한 후자의 연구로 인해 FDA는 Advair®에 "블랙 박스" 경고를 표시했습니다.

β-작용제의 치료 작용의 주요 부위는 베타-아드레날린성 수용체(ADRB2)입니다. ADRB2의 코딩 영역에 있는 일반적인 SNP(백인의 대립유전자 빈도 0.4) 중 하나는 수용체의 16번째 아미노산 위치에서 글리신 대신 아르기닌을 코딩합니다. 후향적 연관성 연구에서 우리는 16번째 아미노산 위치(B16 Arg/Arg)의 아르기닌 다형성에 대한 동형접합체가 해당 위치(B16 Gly/Gly)의 글리신에 대한 동형접합체와 비교했을 때 불리한 폐 기능 결과와 관련이 있다고 보고했습니다. 환자들은 속효성 β-작용제를 정기적으로 사용했습니다. 이 보고서에 이어 B16 Arg/Arg 환자에서 속효성 β-작용제를 정기적으로 사용하면 악화율이 증가한다는 다른 그룹의 연구가 이어졌습니다. 이후 우리는 최초의 비종양학적 전향적, 대조, 이중 맹검, 유전자형 층화 시험을 조직하고 이끌었습니다. 이 시험에서 우리는 천식이 있는 B16 Arg/Arg 및 B16 Gly/Gly 환자를 규칙적인 속효성 β-작용제 요법과 필요에 따라 항콜린성 기관지확장제 요법으로 무작위 배정했습니다. 우리는 B16 Gly/Gly와 비교하여 B16 Arg/Arg를 보유하고 있는 환자가 β-아드레날린성 기관지확장제를 항콜린성 기관지확장제로 대체하여 속효성 β-효능제의 사용을 최소화했을 때 이점이 있음을 보여주었습니다.

최근 LABA, salmeterol을 이용한 무작위 임상시험에 참여한 환자들을 대상으로 유전자형 계층화 분석을 시행하였다. 우리는 B16 Arg/Arg가 LABA를 흡입 코르티코스테로이드 병용과 함께 사용하는 경우에도 부작용과 관련이 있음을 입증했습니다. ICS와 함께 LABA를 사용하는 소아 환자에 대한 최근의 횡단면 분석은 Gly/Gly 환자와 비교하여 Arg/Arg 환자에서 6개월에 걸친 악화에 대한 OR이 3.4임을 시사했습니다. 이 연구에서 공동우성 모델에서 B16 Arg 대립유전자의 존재 시 악화에 대한 OR은 1.8이었습니다. 흥미롭게도, 언론에서 업계가 후원하는 12주간의 시험에서는 이러한 결과를 전향적으로 확인하는 것의 중요성을 강조하는 그러한 연관성을 발견하지 못했습니다[9].

요약하면, B16 Arg/Arg를 가지고 있는 천식 환자는 LABA를 사용할 때 불리한 결과에 대한 위험이 증가하고 항콜린제를 사용하면 도움이 될 수 있다는 실질적인 증거가 있습니다.

2006년 10월 모든 Partners 사이트에서 RPDR을 검색한 결과 천식 진단을 받은 18-70세 성인 13,682명이 살메테롤 함유 제제를 받고 있는 것으로 나타났습니다. 이들 환자 중 최소 2,200명이 Arg/Arg입니다(B16 Arg/Arg의 빈도가 흑인과 아시아인에서 더 높기 때문에 더 많을 가능성이 있음). 여러 연구에서 LABA/ICS 치료가 필요한 환자는 연간 평균 0.3~0.6회의 악화를 경험하는 것으로 나타났습니다. Palmer 및 Taylor 연구는 Arg/Arg 환자의 악화 위험이 정기적인 β-작용제 요법에 노출되면 50-100% 증가할 수 있다고 제안합니다. 이러한 위험을 기반으로 대체 요법은 잠재적으로 이 하위 집단에서 악화율을 1/3에서 1/2로 줄일 수 있습니다.

따라서 우리는 Advair® 또는 LABA/ICS의 또 다른 조합을 처방받은 환자를 유전자형 층화 방식으로 무작위 배정하여 LABA/ICS 제제로 치료를 계속하거나 지속형 항진균제로 치료하는 전향적 시험을 제안합니다. -콜린성/ICS. 1차 결과는 무작위 배정 후 1년 동안 경구 코르티코스테로이드, 응급실 방문 또는 입원이 필요한 사건으로 정의된 악화입니다[1]. 2차 결과에는 무증상 일수와 삶의 질(검증된 도구를 활용한 이전 연구에서 평가함), 직장이나 학교 결석 일수, 폐 기능, 호기된 산화질소 수집을 통한 폐 염증의 비침습적 측정 및 pH 측정을 통한 산화 스트레스 평가를 위한 호흡 응축수. 이전 천식 임상 연구 및 약리 유전학 연구 과정에서 BWH의 우리 팀은 모든 기술과 절차를 활용했습니다.

이 연구의 주요 목적은 ADRB2의 16번째 아미노산에서 아르기닌 다형성의 존재가 LABA/ICS로 치료받은 천식 환자의 악화율을 증가시키는지 여부와 항콜린성/ ADRB2의 16번째 아미노산에서 아르기닌 다형성 동형접합성 천식 환자의 ICS는 LABA/ICS 치료와 비교하여 악화를 감소시킵니다.