A különböző hosszan tartó hörgőtágító gyógyszerek hatása a különböző genetikai variációkkal rendelkező asztmás betegekre (GABLE)

Az asztma az Egyesült Államok lakosságának 7%-át érinti. Az elmúlt évtizedben nőtt az asztma megbetegedése és halálozása. A hosszú hatású β-agonisták (LABA-k) inhalációs kortikoszteroidokkal kombinálva az asztmaterápia leggyorsabban terjedő formája az Egyesült Államokban. Az egyetlen, jelenleg az Egyesült Államokban engedélyezett gyógyszer, amely hosszú hatású béta-agonistát, szalmeterolt és inhalációs kortikoszteroidot kombinál, egy Advair® néven ismert termék. Ez lett a legszélesebb körben felírt asztmaszabályozó gyógyszer az Egyesült Államokban. Míg a tanulmányok azt sugallják, hogy a LABA és egy inhalációs kortikoszteroid (LABA/ICS) kombinációja átlagosan javítja az asztma kontrollját, más tanulmányok azt sugallják, hogy az asztmás betegek egy csoportja súlyos exacerbáció vagy halál kockázatával járhat ezeknek a gyógyszereknek a használatakor. ügynökök. Ez utóbbi tanulmányok hatására az FDA „fekete doboz” figyelmeztetést helyezett el az Advair®-en.

A β-agonisták terápiás hatásának elsődleges helye a béta-adrenerg receptor (ADRB2). Az ADRB2 kódoló régiójában az egyik gyakori SNP (a kaukázusioknál 0,4 allélgyakoriság) a receptor 16. aminosav pozíciójában glicin helyett arginint kódol. Egy retrospektív asszociációs vizsgálatban beszámoltunk arról, hogy az arginin polimorfizmusának homozigótasága a 16. aminosav pozícióban (B16 Arg/Arg), összehasonlítva a glicin homozigótásával abban a pozícióban (B16 Gly/Gly), a tüdőfunkciók kedvezőtlen kimenetelével járt együtt. a betegek rendszeresen alkalmaztak rövid hatású β-agonistákat. Ezt a jelentést egy másik csoport egy tanulmánya követte, amely az exacerbációk megnövekedett arányát kapcsolta össze a rövid hatású β-agonista rendszeres használatával B16 Arg/Arg betegeknél. Ezt követően megszerveztük és levezettük az első nem onkológiai prospektív, kontrollált, kettős vak, genotípusos rétegvizsgálatot. Ebben a vizsgálatban az asztmás B16 Arg/Arg és B16 Gly/Gly betegeket rendszeres, rövid hatású β-agonista terápiára randomizáltuk, illetve szükség szerint antikolinerg hörgőtágító terápiára. Kimutattuk, hogy a B16 Arg/Arg-t hordozó betegek a B16 Gly/Gly-vel összehasonlítva előnyösnek bizonyultak, ha a rövid hatású β-agonisták használatát minimálisra csökkentették azáltal, hogy a β-adrenerg hörgőtágítót antikolinerg hörgőtágítóval helyettesítették.

A közelmúltban a LABA, salmeterol alkalmazásával végzett randomizált vizsgálatokban részt vevő betegek genotípus-rétegzett elemzését végeztük. Kimutattuk, hogy a B16 Arg/Arg nemkívánatos kimenetelekkel járt még akkor is, ha a LABA-t egyidejűleg inhalációs kortikoszteroiddal alkalmazták. A LABA-t és ICS-t használó gyermekgyógyászati ​​betegek közelmúltbeli keresztmetszeti elemzése azt sugallta, hogy az OR 3,4 volt a 6 hónapon át tartó exacerbációk esetén az Arg/Arg betegeknél, összehasonlítva a Gly/Gly betegekkel. Ebben a vizsgálatban a B16 Arg allél jelenlétében bekövetkező exacerbáció OR-értéke kodomináns modellben 1,8 volt. Érdekesség, hogy az iparág által szponzorált, sajtóban megjelent 12 hetes vizsgálat nem tárt fel ilyen összefüggést, amely hangsúlyozta volna e megállapítások jövőbeli megerősítésének fontosságát[9].

Összefoglalva, jelentős bizonyítékok arra utalnak, hogy a B16 Arg/Arg-t hordozó asztmás betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve a káros kimenetelek szempontjából, ha LABA-t használnak, és előnyös lehet számukra az antikolinerg szerek alkalmazása.

Az RPDR 2006 októberében végzett keresése az összes partner webhelyén feltárta, hogy 13 682, 18-70 év közötti, asztmával diagnosztizált felnőtt kap szalmeterolt tartalmazó készítményt. A betegek közül legalább 2200 Arg/Arg (valószínűleg több, mivel a B16 Arg/Arg gyakorisága magasabb a feketékben és az ázsiaiakban). Több tanulmány is azt sugallta, hogy a LABA/ICS terápiát igénylő betegek évente átlagosan 0,3-0,6 exacerbációt tapasztalnak. A Palmer és Taylor vizsgálatok azt sugallják, hogy az exacerbációk kockázata Arg/Arg betegeknél 50-100%-ról növelhető a rendszeres β-agonista terápia hatására. Ezen kockázatok alapján az alternatív terápiák potenciálisan 1/3-1/2-ével csökkenthetik az exacerbációk arányát ebben az alpopulációban.

Ezért javasolunk egy prospektív vizsgálatot, amelyben az Advair®-t vagy a LABA/ICS egy másik kombinációját kapó betegeket randomizálják, genotípusos rétegzett módon, hogy vagy folytassák a LABA/ICS-készítményekkel vagy a hosszan ható antibakteriális gyógyszerekkel történő kezelést. -kolinerg/ICS. Az elsődleges kimenetel az orális kortikoszteroidokat igénylő események, sürgősségi vizit vagy kórházi kezelést igénylő események által meghatározott exacerbáció lesz a randomizációt követő egy éven belül[1]. A másodlagos eredmények magukban foglalják a tünetmentes napokat és az életminőséget (amelyet korábbi vizsgálatokban validált műszerekkel értékeltünk), a munkából vagy az iskolából kiesett napokat, a tüdőfunkciót, valamint a tüdőgyulladás nem invazív mérését a kilégzett nitrogén-monoxid és kilélegzett lehelet kondenzátum az oxidatív stressz értékeléséhez a pH mérésével. A BWH csapata minden technikát és eljárást felhasznált korábbi asztma klinikai és farmakogenetikai vizsgálatai során.

Ennek a tanulmánynak az elsődleges célja az lesz, hogy foglalkozzon azzal a kérdéssel, hogy az arginin polimorfizmus jelenléte az ADRB2 16. aminosavánál növeli-e az exacerbációk arányát LABA/ICS-sel kezelt asztmás betegeknél, és hogy az antikolinerg/ Az ADRB2 16. aminosavánál lévő arginin polimorfizmusra homozigóta asztmában szenvedő betegek ICS csökkenti az exacerbációkat a LABA/ICS kezeléshez képest.