Os efeitos de diferentes medicamentos broncodilatadores de longa duração em pacientes com asma com diferentes variações genéticas (GABLE)

A asma afeta 7% da população nos Estados Unidos. A morbidade e a mortalidade por asma aumentaram na última década. Os β-agonistas de ação prolongada (LABAs) combinados com corticosteróides inalatórios são a forma de terapia para asma de crescimento mais rápido nos EUA. O único produto farmacêutico atualmente licenciado nos EUA que combina um beta-agonista de ação prolongada, salmeterol e um corticosteroide inalatório é um produto conhecido como Advair®. Tornou-se o medicamento para controle da asma mais prescrito nos Estados Unidos. Embora estudos tenham sugerido que a combinação de um LABA e um corticosteroide inalatório (LABA/ICS), em média, melhora o controle da asma, outros estudos sugeriram que uma subpopulação de asmáticos pode estar em risco de exacerbações graves ou morte com o uso desses agentes. Esses últimos estudos fizeram com que o FDA colocasse um aviso de "caixa preta" no Advair®.

O principal local de ação terapêutica dos β-agonistas é o receptor beta-adrenérgico (ADRB2). Um dos SNPs comuns (frequência alélica 0,4 em caucasianos) na região codificadora de ADRB2 codifica arginina em vez de glicina na 16ª posição de aminoácido do receptor. Em um estudo retrospectivo de associação, relatamos que a homozigose para o polimorfismo da arginina na 16ª posição do aminoácido (B16 Arg/Arg) em comparação com a homozigose para a glicina nessa posição (B16 Gly/Gly) foi associada a resultados adversos da função pulmonar quando os pacientes usavam β-agonistas de ação curta regularmente. Este relato foi seguido por um estudo de outro grupo associando taxas aumentadas de exacerbações com o uso regular de β-agonista de curta duração em pacientes B16 Arg/Arg. Posteriormente, organizamos e lideramos o primeiro ensaio não oncológico prospectivo, controlado, duplo-cego e genótipo estratificado. Neste estudo randomizamos pacientes B16 Arg/Arg e B16 Gly/Gly com asma para terapia regular de β-agonista de curta duração versus terapia broncodilatadora anticolinérgica conforme necessário. Mostramos que pacientes portadores de B16 Arg/Arg, em comparação com B16 Gly/Gly, se beneficiaram quando o uso de β-agonistas de curta duração foi minimizado pela substituição de broncodilatador β-adrenérgico por broncodilatador anticolinérgico.

Recentemente, realizamos uma análise genotípica estratificada de pacientes que participaram de ensaios randomizados usando o LABA, salmeterol. Demonstramos que o B16 Arg/Arg foi associado a resultados adversos mesmo quando o LABA foi usado com um corticosteroide inalatório concomitante. Uma análise transversal recente de pacientes pediátricos usando LABAs com ICS sugeriu que o OR foi de 3,4 para exacerbações em 6 meses em pacientes Arg/Arg em comparação com pacientes Gly/Gly. Neste estudo, o OR para exacerbação na presença do alelo B16 Arg em um modelo codominante foi de 1,8. De interesse, um estudo de 12 semanas patrocinado pela indústria na imprensa não descobriu tal associação, enfatizando a importância de confirmar prospectivamente esses achados [9].

Em resumo, evidências substanciais sugerem que pacientes asmáticos portadores de B16 Arg/Arg têm risco aumentado de resultados adversos ao usar um LABA e que podem se beneficiar do uso de um anticolinérgico.

Uma pesquisa do RPDR em todos os sites da Partners em outubro de 2006 revelou que 13.682 adultos de 18 a 70 anos com diagnóstico de asma estão recebendo uma preparação contendo salmeterol. No mínimo 2.200 desses pacientes são Arg/Arg (provavelmente mais, já que a frequência de B16 Arg/Arg é maior em negros e asiáticos). Vários estudos sugeriram que os pacientes que necessitam de terapia LABA/ICS experimentam em média 0,3-0,6 exacerbações por ano. Os estudos de Palmer e Taylor sugerem que o risco de exacerbações em pacientes com Arg/Arg pode aumentar de 50 a 100% pela exposição à terapia regular com β-agonistas. Com base nesses riscos, as terapias alternativas poderiam potencialmente reduzir as taxas de exacerbações em 1/3 a 1/2 nessa subpopulação.

Portanto, propomos um estudo prospectivo no qual os pacientes prescritos com Advair®, ou outra combinação de um LABA/ICS, são randomizados, de maneira estratificada por genótipo, para continuar a terapia com preparações de LABA/ICS ou para terapia com um anti de longa duração -colinérgico/ICS. O desfecho primário será exacerbações definidas por eventos que requerem corticosteroides orais, atendimentos de emergência ou hospitalizações ao longo de um ano após a randomização [1]. Os resultados secundários incluirão dias sem sintomas e qualidade de vida (que avaliamos em estudos anteriores utilizando instrumentos validados), dias perdidos no trabalho ou na escola, função pulmonar e medidas não invasivas de inflamação pulmonar por meio da coleta de óxido nítrico exalado e condensado do hálito exalado para avaliação do estresse oxidativo por meio de medidas de pH. Todas as técnicas e procedimentos foram utilizados por nossa equipe no BWH no curso de nossos estudos clínicos de asma anteriores e estudos farmacogenéticos.

O objetivo primário deste estudo será abordar as questões de saber se a presença do polimorfismo arginina no 16º aminoácido de ADRB2 aumenta a taxa de exacerbações em pacientes com asma tratados com LABA/ICS e se o tratamento com um anticolinérgico/ ICS em pacientes com asma homozigoto para o polimorfismo arginina no 16º aminoácido de ADRB2 reduz as exacerbações em comparação com o tratamento com LABA/ICS.