De effecten van verschillende langwerkende bronchusverwijdende medicijnen op astmapatiënten met verschillende genetische variaties (GABLE)

Astma treft 7% van de bevolking in de Verenigde Staten. De morbiditeit en mortaliteit van astma is de afgelopen tien jaar toegenomen. Langwerkende β-agonisten (LABA's) in combinatie met inhalatiecorticosteroïden zijn de snelst groeiende vorm van astmatherapie in de VS. Het enige momenteel in de VS goedgekeurde geneesmiddel dat een langwerkende bèta-agonist, salmeterol en een inhalatiecorticosteroïde combineert, is een product dat bekend staat als Advair®. Het is de meest voorgeschreven medicatie voor astmacontrole in de Verenigde Staten geworden. Hoewel studies hebben gesuggereerd dat de combinatie van een LABA en een inhalatiecorticosteroïd (LABA/ICS) gemiddeld genomen de astmacontrole verbetert, hebben andere studies gesuggereerd dat een subpopulatie van astmapatiënten risico kan lopen op ernstige exacerbaties of overlijden bij het gebruik van deze middelen. agenten. Deze laatste onderzoeken hebben ertoe geleid dat de FDA een "black box"-waarschuwing op Advair® heeft geplaatst.

De primaire plaats van therapeutische werking van de β-agonisten is de bèta-adrenerge receptor (ADRB2). Een van de gebruikelijke SNP's (allelfrequentie 0,4 bij blanken) in het coderende gebied van ADRB2 codeert voor arginine in plaats van glycine op de 16e aminozuurpositie van de receptor. In een retrospectieve associatiestudie rapporteerden we dat homozygositeit voor het argininepolymorfisme op de 16e aminozuurpositie (B16 Arg/Arg) in vergelijking met homozygositeit voor glycine op die positie (B16 Gly/Gly) geassocieerd was met ongunstige longfunctie-uitkomsten wanneer patiënten gebruikten regelmatig kortwerkende β-agonisten. Dit rapport werd gevolgd door een studie van een andere groep die een verhoogd aantal exacerbaties in verband bracht met regelmatig gebruik van kortwerkende β-agonisten bij B16 Arg/Arg-patiënten. Vervolgens organiseerden en leidden we de eerste niet-oncologische prospectieve, gecontroleerde, dubbelblinde, genotype gestratificeerde studie. In deze studie hebben we B16 Arg/Arg- en B16 Gly/Gly-patiënten met astma gerandomiseerd naar reguliere kortwerkende β-agonisttherapie vs. naar behoefte anticholinergische bronchusverwijdertherapie. We toonden aan dat patiënten met B16 Arg/Arg, in vergelijking met B16 Gly/Gly, baat hadden wanneer hun gebruik van kortwerkende β-agonisten tot een minimum werd beperkt door de β-adrenerge bronchodilatator te vervangen door een anti-cholinergische bronchodilatator.

Onlangs hebben we een genotype-gestratificeerde analyse uitgevoerd van patiënten die hadden deelgenomen aan gerandomiseerde onderzoeken met behulp van de LABA, salmeterol. We hebben aangetoond dat B16 Arg/Arg geassocieerd was met nadelige uitkomsten, zelfs wanneer de LABA werd gebruikt met een gelijktijdige inhalatiecorticosteroïde. Een recente transversale analyse van pediatrische patiënten die LABA's met ICS gebruikten, suggereerde dat de OR 3,4 was voor exacerbaties gedurende 6 maanden bij Arg/Arg-patiënten in vergelijking met Gly/Gly-patiënten. In deze studie was de OR voor exacerbatie in aanwezigheid van het B16 Arg-allel in een codominant model 1,8. Interessant is dat een door de industrie gesponsorde proef van 12 weken in de pers een dergelijk verband niet aan het licht bracht, wat het belang benadrukte van prospectieve bevestiging van deze bevinding [9].

Samengevat, substantieel bewijs suggereert dat astmatische patiënten die B16 Arg/Arg bevatten een verhoogd risico lopen op nadelige resultaten bij het gebruik van een LABA en dat ze baat kunnen hebben bij het gebruik van een anticholinergicum.

Een doorzoeking van de RPDR op alle locaties van Partners in oktober 2006 onthulde dat 13.682 volwassenen tussen 18 en 70 jaar met de diagnose astma een salmeterolbevattend preparaat kregen. Minstens 2.200 van deze patiënten zijn Arg/Arg (waarschijnlijk meer, aangezien de frequentie van B16 Arg/Arg hoger is bij zwarten en Aziaten). Meerdere onderzoeken hebben gesuggereerd dat patiënten die LABA/ICS-therapie nodig hebben gemiddeld 0,3-0,6 exacerbaties per jaar ervaren. De onderzoeken van Palmer en Taylor suggereren dat het risico op exacerbaties bij Arg/Arg-patiënten kan worden verhoogd van 50-100% door blootstelling aan regelmatige behandeling met bèta-agonisten. Op basis van deze risico's zouden alternatieve therapieën het aantal exacerbaties mogelijk met 1/3 tot 1/2 kunnen verminderen in deze subpopulatie.

We stellen daarom een ​​prospectieve studie voor waarin patiënten die Advair® of een andere combinatie van een LABA/ICS krijgen voorgeschreven, gerandomiseerd worden, op een genotype gestratificeerde manier, om ofwel door te gaan met de therapie met LABA/ICS-preparaten ofwel met een therapie met een langwerkend antilichaam. -cholinerge/ICS. De primaire uitkomstmaat is exacerbaties zoals gedefinieerd door gebeurtenissen die orale corticosteroïden, bezoeken aan de spoedeisende hulp of ziekenhuisopnames vereisen gedurende een jaar na randomisatie[1]. Secundaire uitkomsten zijn symptoomvrije dagen en kwaliteit van leven (die we in eerdere onderzoeken hebben beoordeeld met behulp van gevalideerde instrumenten), verloren dagen van werk of school, longfunctie en niet-invasieve metingen van longontsteking door verzameling van uitgeademd stikstofmonoxide en uitgeademd condensaat voor beoordeling van oxidatieve stress door middel van pH-metingen. Alle technieken en procedures zijn door ons team bij BWH gebruikt tijdens onze eerdere klinische onderzoeken naar astma en farmacogenetische onderzoeken.

Het primaire doel van deze studie zal de vraag zijn of de aanwezigheid van het argininepolymorfisme op het 16e aminozuur van ADRB2 het aantal exacerbaties verhoogt bij patiënten met astma die worden behandeld met LABA/ICS en of behandeling met een anticholinergicum/ ICS bij patiënten met astma die homozygoot zijn voor het argininepolymorfisme op het 16e aminozuur van ADRB2 vermindert exacerbaties in vergelijking met behandeling met LABA/ICS.