Účinky různých dlouhodobě působících bronchodilatačních léků na pacienty s astmatem s různými genetickými variacemi (GABLE)

Astma postihuje 7 % populace ve Spojených státech. Morbidita a úmrtnost na astma se za poslední desetiletí zvýšily. Dlouhodobě působící β-agonisté (LABA) v kombinaci s inhalačními kortikosteroidy jsou nejrychleji rostoucí formou léčby astmatu v USA. Jediným v současnosti licencovaným léčivem v USA, které kombinuje dlouhodobě působící beta-agonista, salmeterol a inhalační kortikosteroid, je produkt známý jako Advair®. Stal se nejčastěji předepisovaným lékem na kontrolu astmatu ve Spojených státech. Zatímco studie naznačovaly, že kombinace LABA a inhalačních kortikosteroidů (LABA/ICS) v průměru zlepšuje kontrolu astmatu, jiné studie naznačují, že subpopulace astmatiků může být při užívání těchto látek ohrožena závažnými exacerbacemi nebo smrtí. agenti. Tyto poslední studie způsobily, že FDA umístil na Advair® varování „černá skříňka“.

Primárním místem terapeutického účinku β-agonistů je beta-adrenergní receptor (ADRB2). Jeden z běžných SNP (frekvence alely 0,4 u bělochů) v kódující oblasti ADRB2 kóduje arginin místo glycinu na 16. aminokyselinové pozici receptoru. V retrospektivní asociační studii jsme uvedli, že homozygotnost pro polymorfismus argininu na 16. aminokyselinové pozici (B16 Arg/Arg) ve srovnání s homozygotností pro glycin v této pozici (B16 Gly/Gly) byla spojena s nepříznivými výsledky plicních funkcí, když pacienti pravidelně užívali krátkodobě působící β-agonisty. Po této zprávě následovala studie z jiné skupiny spojující zvýšený výskyt exacerbací s pravidelným užíváním krátkodobě působícího β-agonisty u pacientů s B16 Arg/Arg. Následně jsme zorganizovali a vedli první neonkologickou prospektivní, kontrolovanou, dvojitě zaslepenou, genotypově stratifikovanou studii. V této studii jsme randomizovali pacienty s B16 Arg/Arg a B16 Gly/Gly s astmatem k pravidelné krátkodobě působící léčbě β-agonisty vs. podle potřeby anticholinergní bronchodilatační terapii. Ukázali jsme, že pacienti s B16 Arg/Arg ve srovnání s B16 Gly/Gly měli prospěch, když jejich použití krátkodobě působících β-agonistů bylo minimalizováno nahrazením β-adrenergního bronchodilatátoru anticholinergním bronchodilatátorem.

Nedávno jsme provedli genotypovou stratifikovanou analýzu pacientů, kteří se účastnili randomizovaných studií s použitím LABA, salmeterolu. Prokázali jsme, že B16 Arg/Arg byl spojen s nepříznivými výsledky, i když byl LABA použit se současným inhalačním kortikosteroidem. Nedávná průřezová analýza pediatrických pacientů užívajících LABA s IKS naznačila, že OR byl 3,4 pro exacerbace po dobu 6 měsíců u pacientů s Arg/Arg ve srovnání s pacienty s Gly/Gly. V této studii byla OR pro exacerbaci v přítomnosti alely B16 Arg v kodominantním modelu 1,8. Zajímavé je, že 12týdenní studie sponzorovaná průmyslem v tisku takovou asociaci neodhalila, což by zdůrazňovalo důležitost prospektivního potvrzení těchto zjištění[9].

Souhrnně lze říci, že podstatné důkazy naznačují, že astmatičtí pacienti s B16 Arg/Arg jsou vystaveni zvýšenému riziku nežádoucích účinků při použití LABA a že mohou mít prospěch z použití anticholinergika.

Průzkum RPDR na všech stránkách společnosti Partners v říjnu 2006 odhalil, že 13 682 dospělých ve věku 18–70 let s diagnózou astmatu dostává přípravek obsahující salmeterol. Minimálně 2 200 z těchto pacientů je Arg/Arg (pravděpodobně více, protože frekvence B16 Arg/Arg je vyšší u černochů a Asiatů). Mnoho studií naznačilo, že pacienti vyžadující terapii LABA/ICS zaznamenají v průměru 0,3–0,6 exacerbací za rok. Studie Palmer a Taylor naznačují, že riziko exacerbací u pacientů s Arg/Arg může být zvýšeno z 50–100 % expozicí pravidelné léčbě β-agonisty. Na základě těchto rizik by alternativní terapie mohly potenciálně snížit míru exacerbací o 1/3 až 1/2 v této subpopulaci.

Navrhujeme proto prospektivní studii, ve které jsou pacienti, kterým byl předepsán Advair® nebo jiná kombinace LABA/ICS, randomizováni, genotypově stratifikovaným způsobem, buď k pokračování v léčbě přípravky LABA/ICS, nebo k léčbě dlouhodobě působícími antirevmatiky. -cholinergní/ICS. Primárním výsledkem budou exacerbace definované událostmi vyžadujícími perorální kortikosteroidy, návštěvy na pohotovosti nebo hospitalizace během jednoho roku po randomizaci[1]. Sekundární výsledky budou zahrnovat dny bez příznaků a kvalitu života (kterou jsme hodnotili v předchozích studiích s použitím ověřených nástrojů), dny ztracené v práci nebo ve škole, plicní funkce a neinvazivní měření zánětu plic prostřednictvím sběru vydechovaného oxidu dusnatého a kondenzát vydechovaného dechu pro hodnocení oxidačního stresu měřením pH. Všechny techniky a postupy byly využity naším týmem v BWH v průběhu našich předchozích klinických studií astmatu a farmakogenetických studií.

Primárním cílem této studie bude zabývat se otázkou, zda přítomnost argininového polymorfismu na 16. aminokyselině ADRB2 zvyšuje míru exacerbací u pacientů s astmatem léčených LABA/ICS a zda léčba anticholinergikem/ IKS u pacientů s astmatem homozygotním pro argininový polymorfismus na 16. aminokyselině ADRB2 snižuje exacerbace ve srovnání s léčbou LABA/ICS.