Effekterna av olika långverkande bronkdilaterande mediciner på astmapatienter med olika genetiska variationer (GABLE)

Astma drabbar 7% av befolkningen i USA. Astmasjuklighet och dödlighet har ökat under det senaste decenniet. Långverkande β-agonister (LABA) i kombination med inhalerade kortikosteroider är den snabbast växande formen av astmabehandling i USA. Det enda för närvarande licensierade läkemedlet i USA som kombinerar en långverkande beta-agonist, salmeterol och en inhalerad kortikosteroid är en produkt som kallas Advair®. Det har blivit det mest utbredda läkemedlet för astmakontroll i USA. Medan studier har föreslagit att kombinationen av en LABA och en inhalerad kortikosteroid (LABA/ICS) i genomsnitt förbättrar astmakontrollen, har andra studier föreslagit att en subpopulation av astmatiker kan löpa risk för allvarliga exacerbationer eller dödsfall vid användning av dessa. agenter. Dessa senare studier har fått FDA att placera en "svart låda"-varning på Advair®.

Det primära stället för terapeutisk verkan av β-agonister är den beta-adrenerga receptorn (ADRB2). En av de vanliga SNP:erna (allelfrekvens 0,4 hos kaukasier) i den kodande regionen av ADRB2 kodar för arginin istället för glycin vid receptorns 16:e aminosyraposition. I en retrospektiv associationsstudie rapporterade vi att homozygositet för argininpolymorfismen vid den 16:e aminosyrapositionen (B16 Arg/Arg) jämfört med homozygositet för glycin i den positionen (B16 Gly/Gly) var associerad med negativa lungfunktionsresultat när patienter använde kortverkande β-agonister regelbundet. Denna rapport följdes av en studie från en annan grupp som associerade ökade frekvenser av exacerbationer med regelbunden användning av kortverkande β-agonist hos B16 Arg/Arg-patienter. Vi organiserade och ledde därefter den första icke-onkologiska prospektiva, kontrollerade, dubbelblinda, genotypstratifierade studien. I denna studie randomiserade vi B16 Arg/Arg- och B16 Gly/Gly-patienter med astma till vanlig kortverkande β-agonistbehandling kontra anti-kolinerg bronkodilatatorbehandling efter behov. Vi visade att patienter med B16 Arg/Arg, jämfört med B16 Gly/Gly, gynnades när deras användning av kortverkande β-agonister minimerades genom att ersätta den β-adrenerga bronkodilatorn med en antikolinerg bronkodilator.

Nyligen utförde vi en genotypstratifierad analys av patienter som deltagit i randomiserade studier med LABA, salmeterol. Vi visade att B16 Arg/Arg var associerad med negativa utfall även när LABA användes med en samtidig inhalerad kortikosteroid. En nyligen genomförd tvärsnittsanalys av pediatriska patienter som använder LABA med ICS antydde att OR var 3,4 för exacerbationer under 6 månader hos Arg/Arg-patienter jämfört med Gly/Gly-patienter. I denna studie var OR för exacerbation i närvaro av B16 Arg-allelen i en samdominant modell 1,8. Av intresse var att en industrisponsrad 12-veckors test i pressen inte avslöjade en sådan förening som betonade vikten av att prospektivt bekräfta dessa fynd[9].

Sammanfattningsvis tyder betydande bevis på att astmatiska patienter som har B16 Arg/Arg löper ökad risk för negativa utfall när de använder en LABA och att de kan dra nytta av användningen av ett antikolinergika.

En sökning av RPDR på alla partners webbplatser i oktober 2006 avslöjade att 13 682 vuxna i åldern 18-70 med diagnosen astma får ett preparat som innehåller salmeterol. Minst 2 200 av dessa patienter är Arg/Arg (troligen fler, eftersom frekvensen av B16 Arg/Arg är högre hos svarta och asiater). Flera studier har föreslagit att patienter som behöver LABA/ICS-terapi upplever i genomsnitt 0,3-0,6 exacerbationer per år. Palmer och Taylor-studierna tyder på att risken för exacerbationer hos Arg/Arg-patienter kan ökas från 50-100 % genom exponering för vanlig β-agonistbehandling. Baserat på dessa risker kan alternativa terapier potentiellt minska antalet exacerbationer med 1/3 till 1/2 i denna subpopulation.

Vi föreslår därför en prospektiv prövning där patienter som ordinerats Advair®, eller annan kombination av en LABA/ICS, randomiseras, på ett genotypstratifierat sätt, för att antingen fortsätta med terapi med LABA/ICS-preparat eller till terapi med långverkande anti -kolinerg/ICS. Det primära resultatet kommer att vara exacerbationer som definieras av händelser som kräver orala kortikosteroider, akutbesök eller sjukhusinläggningar under ett år efter randomisering[1]. Sekundära resultat kommer att inkludera symtomfria dagar och livskvalitet (vilket vi har bedömt i tidigare studier med validerade instrument), dagar förlorade från arbete eller skola, lungfunktion och icke-invasiva mått på lunginflammation genom uppsamling av utandad kväveoxid och utandningsluftkondensat för bedömning av oxidativ stress genom mätningar av pH. Alla tekniker och procedurer har använts av vårt team på BWH under våra tidigare kliniska astmastudier och farmakogenetiska studier.

Det primära syftet med denna studie kommer att ta upp frågorna om huruvida närvaron av argininpolymorfismen vid den 16:e aminosyran av ADRB2 ökar graden av exacerbationer hos patienter med astma som behandlas med LABA/ICS och om behandling med ett anti-kolinerg ICS hos patienter med astma som är homozygot för argininpolymorfismen vid den 16:e aminosyran i ADRB2 minskar exacerbationer jämfört med behandling med LABA/ICS.