Effektene av forskjellige langtidsvirkende bronkodilatatormedisiner på astmapasienter med forskjellige genetiske variasjoner (GABLE)

Astma rammer 7% av befolkningen i USA. Astmasykelighet og dødelighet har økt det siste tiåret. Langtidsvirkende β-agonister (LABA) kombinert med inhalerte kortikosteroider er den raskest voksende formen for astmabehandling i USA. Det eneste for øyeblikket USA-lisensierte legemiddelet som kombinerer en langtidsvirkende beta-agonist, salmeterol og et inhalert kortikosteroid er et produkt kjent som Advair®. Det har blitt den mest foreskrevne astmakontrollmedisinen i USA. Mens studier har antydet at kombinasjonen av en LABA og et inhalert kortikosteroid (LABA/ICS), i gjennomsnitt forbedrer astmakontroll, har andre studier antydet at en underpopulasjon av astmatikere kan være i fare for alvorlige eksaserbasjoner eller død ved bruk av disse. agenter. Disse sistnevnte studiene har fått FDA til å plassere en "black box"-advarsel på Advair®.

Det primære stedet for terapeutisk virkning av β-agonistene er den beta-adrenerge reseptoren (ADRB2). En av de vanlige SNP-ene (allelfrekvens 0,4 hos kaukasiere) i den kodende regionen til ADRB2 koder for arginin i stedet for glycin ved den 16. aminosyreposisjonen til reseptoren. I en retrospektiv assosiasjonsstudie rapporterte vi at homozygositet for argininpolymorfismen ved den 16. aminosyreposisjonen (B16 Arg/Arg) sammenlignet med homozygositet for glycin i den posisjonen (B16 Gly/Gly) var assosiert med ugunstige lungefunksjonsutfall når pasienter brukte korttidsvirkende β-agonister regelmessig. Denne rapporten ble fulgt av en studie fra en annen gruppe som assosierte økte forekomster av eksaserbasjoner med regelmessig bruk av korttidsvirkende β-agonister hos B16 Arg/Arg-pasienter. Vi organiserte og ledet deretter den første ikke-onkologiske prospektive, kontrollerte, dobbeltblindede, genotype stratifiserte studien. I denne studien randomiserte vi B16 Arg/Arg- og B16 Gly/Gly-pasienter med astma til vanlig korttidsvirkende β-agonistbehandling kontra anti-kolinerg bronkodilatatorbehandling etter behov. Vi viste at pasienter som huser B16 Arg/Arg, sammenlignet med B16 Gly/Gly, hadde fordeler når deres bruk av korttidsvirkende β-agonister ble minimert ved å erstatte den β-adrenerge bronkodilatatoren med en anti-kolinerg bronkodilatator.

Nylig utførte vi en genotype stratifisert analyse av pasienter som hadde deltatt i randomiserte studier ved bruk av LABA, salmeterol. Vi demonstrerte at B16 Arg/Arg var assosiert med uønskede utfall selv når LABA ble brukt med et samtidig inhalert kortikosteroid. En fersk tverrsnittsanalyse av pediatriske pasienter som brukte LABA med ICS antydet at OR var 3,4 for eksaserbasjoner over 6 måneder hos Arg/Arg-pasienter sammenlignet med Gly/Gly-pasienter. I denne studien var OR for eksacerbasjon i nærvær av B16 Arg-allelen i en kodominant modell 1,8. Av interesse, en bransje-sponset 12 ukers prøveperiode i pressen avdekket ikke en slik sammenheng som understreket viktigheten av prospektivt å bekrefte disse funnene[9].

Oppsummert tyder betydelige bevis på at astmatiske pasienter som har B16 Arg/Arg har økt risiko for uønskede utfall når de bruker en LABA, og at de kan ha nytte av bruken av et antikolinergika.

Et søk i RPDR på tvers av alle partnernes nettsteder i oktober 2006, avslørte at 13 682 voksne i alderen 18-70 år med diagnosen astma får et preparat som inneholder salmeterol. Minst 2.200 av disse pasientene er Arg/Arg (sannsynligvis flere, siden frekvensen av B16 Arg/Arg er høyere hos svarte og asiater). Flere studier har antydet at pasienter som trenger LABA/ICS-behandling opplever gjennomsnittlig 0,3-0,6 eksaserbasjoner per år. Palmer og Taylor-studiene antyder at risikoen for eksacerbasjoner hos Arg/Arg-pasienter kan økes fra 50-100 % ved eksponering for vanlig β-agonistbehandling. Basert på disse risikoene, kan alternative terapier potensielt redusere forekomsten av eksacerbasjoner med 1/3 til 1/2 i denne underpopulasjonen.

Vi foreslår derfor en prospektiv studie der pasienter som er foreskrevet Advair®, eller en annen kombinasjon av en LABA/ICS, randomiseres, på en genotype stratifisert måte, til enten å fortsette på terapi med LABA/ICS-preparater eller til terapi med et langtidsvirkende antistoff. -kolinerg/ICS. Det primære resultatet vil være eksacerbasjoner som definert av hendelser som krever orale kortikosteroider, akuttbesøk eller sykehusinnleggelser i løpet av ett år etter randomisering[1]. Sekundære utfall vil inkludere symptomfrie dager og livskvalitet (som vi har vurdert i tidligere studier med bruk av validerte instrumenter), dager tapt fra jobb eller skole, lungefunksjon og ikke-invasive mål på lungebetennelse gjennom innsamling av utåndet nitrogenoksid og utåndet pust kondensat for vurdering av oksidativt stress gjennom målinger av pH. Alle teknikker og prosedyrer har blitt brukt av teamet vårt ved BWH i løpet av våre tidligere kliniske astmastudier og farmakogenetiske studier.

Hovedformålet med denne studien vil være å ta opp spørsmålene om tilstedeværelsen av argininpolymorfismen ved den 16. aminosyren til ADRB2 øker frekvensen av eksaserbasjoner hos pasienter med astma behandlet med LABA/ICS og om behandling med et anti-kolinerg middel. ICS hos pasienter med astma homozygot for argininpolymorfismen ved den 16. aminosyren til ADRB2 reduserer forverringer sammenlignet med behandling med LABA/ICS.