Virkningerne af forskellige langtidsvirkende bronkodilatatorer på astmapatienter med forskellige genetiske variationer (GABLE)

Astma rammer 7% af befolkningen i USA. Sygelighed og dødelighed i astma er steget i løbet af det seneste årti. Langtidsvirkende β-agonister (LABA'er) kombineret med inhalerede kortikosteroider er den hurtigst voksende form for astmabehandling i USA. Det eneste i øjeblikket USA-licenserede lægemiddel, der kombinerer en langtidsvirkende beta-agonist, salmeterol og et inhaleret kortikosteroid, er et produkt kendt som Advair®. Det er blevet den mest udbredte astmakontrolmedicin i USA. Mens undersøgelser har antydet, at kombinationen af ​​et LABA og et inhaleret kortikosteroid (LABA/ICS) i gennemsnit forbedrer astmakontrollen, har andre undersøgelser antydet, at en subpopulation af astmatikere kan være i risiko for alvorlige eksacerbationer eller død ved brug af disse. agenter. Disse sidstnævnte undersøgelser har fået FDA til at placere en "sort boks" advarsel på Advair®.

Det primære sted for terapeutisk virkning af β-agonister er den beta-adrenerge receptor (ADRB2). En af de almindelige SNP'er (allelfrekvens 0,4 hos kaukasiere) i den kodende region af ADRB2 koder for arginin i stedet for glycin ved receptorens 16. aminosyreposition. I et retrospektivt associeringsstudie rapporterede vi, at homozygositet for argininpolymorfi ved den 16. aminosyreposition (B16 Arg/Arg) sammenlignet med homozygositet for glycin i den position (B16 Gly/Gly) var forbundet med uønskede lungefunktionsresultater, når patienter brugte regelmæssigt korttidsvirkende β-agonister. Denne rapport blev efterfulgt af en undersøgelse fra en anden gruppe, der associerede øgede forekomster af eksacerbationer med regelmæssig brug af korttidsvirkende β-agonist hos B16 Arg/Arg patienter. Vi organiserede og ledede efterfølgende det første ikke-onkologiske prospektive, kontrollerede, dobbeltblindede, genotype stratificerede forsøg. I dette forsøg randomiserede vi B16 Arg/Arg- og B16 Gly/Gly-patienter med astma til almindelig korttidsvirkende β-agonistbehandling i forhold til efter behov anti-cholinerg bronkodilatatorbehandling. Vi viste, at patienter, der huser B16 Arg/Arg, sammenlignet med B16 Gly/Gly, havde gavn af, når deres brug af korttidsvirkende β-agonister blev minimeret ved at erstatte den β-adrenerge bronkodilatator med en anti-cholinerg bronkodilatator.

For nylig udførte vi en genotype stratificeret analyse af patienter, der havde deltaget i randomiserede forsøg med LABA, salmeterol. Vi påviste, at B16 Arg/Arg var forbundet med uønskede resultater, selv når LABA blev brugt sammen med et samtidig inhaleret kortikosteroid. En nylig tværsnitsanalyse af pædiatriske patienter, der brugte LABA'er med ICS, antydede, at OR var 3,4 for eksacerbationer over 6 måneder hos Arg/Arg-patienter sammenlignet med Gly/Gly-patienter. I denne undersøgelse var OR for eksacerbation i nærvær af B16 Arg-allelen i en codominant model 1,8. Af interesse var det, at et industrisponsoreret 12 ugers forsøg i pressen ikke afslørede en sådan sammenslutning, der understregede vigtigheden af ​​prospektivt at bekræfte disse fund[9].

Sammenfattende tyder væsentlige beviser på, at astmatiske patienter med B16 Arg/Arg har øget risiko for uønskede udfald, når de bruger en LABA, og at de kan drage fordel af brugen af ​​et antikolinergika.

En søgning i RPDR på tværs af alle Partners websteder i oktober 2006 afslørede, at 13.682 voksne i alderen 18-70 år med diagnosen astma får et præparat indeholdende salmeterol. Mindst 2.200 af disse patienter er Arg/Arg (sandsynligvis flere, da frekvensen af ​​B16 Arg/Arg er højere hos sorte og asiater). Flere undersøgelser har antydet, at patienter, der har behov for LABA/ICS-terapi, i gennemsnit oplever 0,3-0,6 eksacerbationer om året. Palmer og Taylor undersøgelserne tyder på, at risikoen for eksacerbationer hos Arg/Arg patienter kan øges fra 50-100 % ved udsættelse for almindelig β-agonistbehandling. Baseret på disse risici kan alternative behandlinger potentielt reducere antallet af eksacerbationer med 1/3 til 1/2 i denne subpopulation.

Vi foreslår derfor et prospektivt forsøg, hvor patienter ordineret Advair®, eller en anden kombination af en LABA/ICS, randomiseres, på en genotype stratificeret måde, til enten at fortsætte behandlingen med LABA/ICS præparater eller til behandling med en langtidsvirkende anti -kolinerg/ICS. Det primære resultat vil være eksacerbationer som defineret af hændelser, der kræver orale kortikosteroider, skadestuebesøg eller indlæggelser i løbet af et år efter randomisering[1]. Sekundære resultater vil omfatte symptomfri dage og livskvalitet (som vi har vurderet i tidligere undersøgelser ved brug af validerede instrumenter), tabte dage fra arbejde eller skole, lungefunktion og ikke-invasive målinger af lungebetændelse gennem opsamling af udåndet nitrogenoxid og udåndingskondensat til vurdering af oxidativ stress gennem målinger af pH. Alle teknikker og procedurer er blevet brugt af vores team hos BWH i løbet af vores tidligere kliniske astmaundersøgelser og farmakogenetiske undersøgelser.

Det primære formål med denne undersøgelse vil være at adressere spørgsmålet om, hvorvidt tilstedeværelsen af ​​arginin polymorfi ved den 16. aminosyre af ADRB2 øger hastigheden af ​​eksacerbationer hos patienter med astma behandlet med LABA/ICS, og om behandling med et anti-cholinerg ICS hos patienter med astma, der er homozygot for argininpolymorfi ved den 16. aminosyre i ADRB2, reducerer eksacerbationer sammenlignet med behandling med LABA/ICS.