L'efedrina preoperatoria attenua le risposte emodinamiche del propofol durante la chirurgia valvolare: uno studio dose-dipendente

Centocinquanta pazienti ASA III-IV di età compresa tra 18 e 55 anni in attesa di chirurgia valvolare elettiva sono stati inclusi in questo studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo presso il centro dell'autore dopo aver ottenuto l'approvazione del comitato etico locale e un consenso informato scritto da parte dei partecipanti . La dimensione del campione è stata determinata da una precedente analisi di potenza che ha indicato che 27 pazienti in ciascun gruppo sarebbero una dimensione del campione sufficientemente ampia da essere adeguata per rilevare variazioni del 20% nei valori SVRI, con un errore di tipo I di 0,05 e una potenza di circa 85%. Abbiamo aggiunto il 10% in più di pazienti per tenere conto dei pazienti che hanno abbandonato durante lo studio. Tutte le operazioni sono state eseguite dagli stessi chirurghi. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a cinque gruppi (n = 30 per ciascuno) per ricevere soluzione salina [gruppo 1] o efedrina 0,07, 0,1 o 0,15 mg/kg [gruppo 2, 3 e 4, rispettivamente] e fenilefrina 1,5 ug/kg [gruppo 5] 1 minuto prima dell'induzione dell'anestesia.

Pazienti con ipertensione non controllata documentata, cardiopatia ischemica, frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 45%, malattia vascolare periferica, tireotossicosi, malattie neurologiche, epatiche e renali, gravidanza, interventi chirurgici ripetuti o d'urgenza, allergia ai farmaci in studio, coloro che richiedevano supporto circolatorio o ventilatorio preoperatorio inotropo, vasopressore o meccanico e coloro che presentavano caratteristiche dell'elettrocardiografo (ECG) che interferirebbero con il monitoraggio del segmento ST, inclusi sottoslivellamento del tratto ST al basale, blocco di branca sinistro, fibrillazione atriale, ipertrofia ventricolare sinistra, digitale effetto, durata QRS >0,12 s, così come i ritmi pacemaker-dipendenti, sono stati esclusi dallo studio.

Tutti i farmaci di routine, ad eccezione degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, sono stati continuati fino alla mattina dell'operazione. Tutti i pazienti sono stati premedicati con midazolam 0,03 mg/kg EV e fentanil 1 µg/kg prima della strumentazione invasiva. Tutti i pazienti sono stati monitorati con pulsossimetria, pressione arteriosa non invasiva ed elettrocardiografia a cinque derivazioni (derivazioni II e V5) (Life Scope Monitor, BSM-4113, Nihon Kohden Corp, Giappone). Gli andamenti continui del segmento ST sono stati misurati elettronicamente al punto J + 60 ms per escludere l'onda T durante gli episodi di tachicardia. I dati tabulati e grafici del segmento ST sono stati rivisti da due ricercatori che non sono coinvolti nello studio e sono all'oscuro del gruppo del paziente per risposte ischemiche significative. I successivi sono stati definiti cambiamenti reversibili del segmento ST rispetto al basale di depressione del segmento ST ≥ 1 mV o sopraslivellamento del segmento ST ≥ 2 mV della durata di almeno 1 minuto. Un catetere dell'arteria radiale e un catetere dell'arteria polmonare con punta a palloncino orientato al flusso sono stati posti in anestesia locale prima dell'induzione. La posizione finale della punta del catetere dell'arteria polmonare è stata confermata con radiografia del torace portatile e pressione diastolica dell'arteria polmonare > PAOP. La CI è stata misurata mediante termodiluizione utilizzando iniettato ghiacciato. Sono state eseguite cinque misurazioni, le letture più basse e più alte sono state scartate ed è stata registrata la media delle letture. Infusione endovenosa di 5-7 ml/kg di amido idrossietilico al 6% 130/0,4 (Voluven, Fresenius Kabi, Bad Hombourg, Germania) è stato somministrato prima dell'induzione dell'anestesia generale quando il PAOP basale era inferiore a 10 mm Hg. Dopo l'induzione dell'anestesia sono stati eseguiti il ​​monitoraggio dell'anidride carbonica di fine espirazione e il posizionamento di un sondino nasogastrico e di sonde di temperatura rettale e rinofaringea.

I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a quattro gruppi estraendo buste opache sigillate numerate in sequenza contenenti un codice di randomizzazione generato dal computer. I soggetti hanno ricevuto un'iniezione endovenosa di 0,1 ml/kg di una soluzione in studio contenente una soluzione salina allo 0,9% [gruppo 1 (n=30)], efedrina 0,7 mg/ml [gruppo 2 (n=30)], efedrina 1 mg/ml [gruppo 3 (n=30)] o efedrina 1,5 mg/mL [gruppo 4 (n=30)] o fenilefrina 15 mcg/mL [gruppo 5 (n=30)]. Tutte le soluzioni dello studio sono state iniettate per 1 minuto a 1 minuto prima dell'induzione dell'anestesia. Il placebo e le soluzioni di efedrina sono state preparate in siringhe identiche etichettate come "farmaco in studio" dal dipartimento farmaceutico locale prima dell'induzione dell'anestesia. I fornitori di anestesia erano all'oscuro della soluzione dello studio e non sono stati coinvolti nello studio. Tutto il personale in sala operatoria non era a conoscenza del codice di randomizzazione.

L'anestesia è stata indotta con fentanil 5 µg/kg, propofol 2-2,5 mg/kg e cisatracurio 0,2 mg/kg è stato somministrato per il rilassamento muscolare. Dopo l'intubazione endotracheale, i polmoni sono stati ventilati con una miscela di ossigeno in aria per mantenere una tensione arteriosa di anidride carbonica a 4,5-6 kPa. L'anestesia è stata mantenuta con infusioni continue di propofol 4-6 mg/kg/h, fentanil 0,025 µg/kg/min e cisatracurio 1-3 µg/Kg/min per mantenere la soppressione della seconda contrazione mediante una stimolazione a treno di quattro . Tutti i pazienti hanno ricevuto una lenta iniezione di acido tranexamico 50 mg/kg prima dell'inizio del CPB. La MAP e la FC target erano entro il 20% dai valori basali medi. L'ipotensione (MAP ≤ 60 mm Hg ≥ 2-3 minuti) è stata trattata con liquidi per via endovenosa; riduzione della velocità di infusione del propofol del 50% o dosi in bolo di efedrina 5 mg. L'ipertensione (MAP ≥ 20% rispetto al basale medio per ≥ 2-3 minuti) è stata trattata con un aumento della velocità di infusione di propofol del 50% o dosi in bolo di labetalolo 20 mg o nitroglicerina 0,05 mg. La tachicardia ≥20% rispetto ai valori basali per ≥1 minuto è stata trattata con la modulazione della velocità di infusione di propofol o boli di esmololo 20 mg. La bradicardia (HR ≤ 40/min) è stata trattata con atropina 0,5 mg.

Le linee di bypass cardiopolmonare (CPB), l'ossigenatore e il serbatoio venoso sono stati innescati. Eparina sodica 300 UI/kg è stata somministrata dopo la pericardiotomia per ottenere un tempo di coagulazione attivato dalla celite superiore a 480 s. La tecnica CPB standard è stata stabilita con la cannula dell'aorta ascendente e le cannule venose bicavali. Durante il CPB, la portata della pompa non pulsatile era di 2,4 L min/m2 utilizzando una pompa a doppio rullo e un ossigenatore a membrana a fibra cava, la pressione di perfusione era di 50-80 mmHg, la tensione di anidride carbonica arteriosa era di 35-40 mmHg, non aggiustata per la temperatura ( α-stat), la tensione arteriosa dell'ossigeno era di 150-250 mmHg e si manteneva una moderata ipotermia sistemica (temperatura nasofaringea 33-34°C). La vitalità miocardica è stata preservata con ipotermia topica e cardioplegia anterograda a sangue freddo somministrata in modo intermittente nella radice aortica.

Prima della separazione dal CPB, tutti i pazienti sono stati riscaldati (temperatura nasofaringea 37°C, temperatura della vescica 36°C) e le infusioni di epinefrina e nitroglicerina sono state utilizzate secondo necessità dopo il CPB. L'eparina è stata neutralizzata dopo l'interruzione del CPB con protamina solfato.

Dopo l'intervento chirurgico propofol 1-2 mg/kg/h è stato utilizzato per la sedazione in terapia intensiva e la morfina 0,05 µg/kg è stata utilizzata secondo necessità per l'analgesia. L'infusione di propofol è stata interrotta ed è stato avviato lo svezzamento dal ventilatore una volta che i pazienti erano svegli e collaborativi, emodinamicamente stabili senza alte dosi di supporto inotropo, nessuna aritmia grave, temperatura corporea interna >35,5°C, sanguinamento 0,5 ml/kg/h e tensione arteriosa di ossigeno > 100 mm Hg con concentrazione di ossigeno

Le variabili di esito primarie includono i cambiamenti nelle variabili emodinamiche, vale a dire; Cambiamenti del segmento HR, MAP, CI, SVRI, LVSWI e ST. Le variabili di esito secondarie erano le variazioni di CVP, PAOP, RVSWI e troponina I e la necessità di farmaci vasoattivi. I fornitori di anestesia non sono stati coinvolti nella valutazione dei pazienti. Altri anestesisti che erano all'oscuro del gruppo di studio e non erano in sala operatoria hanno eseguito la valutazione.

Le variazioni di HR, MAP, CI, SVI, CVP, PAOP, SVRI, PVRI, LVSWI e RVSWI sono state registrate prima (basale) e 5 minuti dopo l'induzione, 5, 10, 15 e 30 minuti dopo l'intubazione endotracheale; e 15 minuti dopo la sternotomia. I cambiamenti nei dati emodinamici sono stati calcolati come percentuali delle misurazioni di base. I numeri e il tempo totale degli episodi ischemici intraoperatori sono stati registrati in ciascun gruppo. I campioni di sangue venoso sono stati prelevati prima, 3, 12, 24 e 48 ore dopo il CPB per misurare la troponina cardiaca I. I campioni di sangue sono stati centrifugati a 3.000 rpm per 10 minuti e i campioni di siero sono stati conservati a -20°C. Per la misurazione del cTnI sono stati utilizzati due anticorpi monoclonali specifici per evitare la cross-reattività con il muscolo scheletrico umano. I limiti di riferimento superiori per cTnI in una popolazione di controllo erano 0,6 µg/L. Il numero di pazienti che hanno ricevuto dosi di salvataggio di labetalolo, efedrina, atropina ed esmololo, i tempi dall'induzione all'intubazione (I-T) e all'incisione cutanea (I-S) e tutte le complicanze maggiori (ipossiemia (SaO2

I dati sono stati testati per la normalità utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. L'analisi della varianza a misure ripetute è stata utilizzata per l'analisi dei cambiamenti seriali nei dati emodinamici e cTnI in momenti diversi dopo la somministrazione della soluzione in studio. Il test esatto di Fisher è stato utilizzato per i dati categorici. L'analisi della varianza a misura ripetuta (ANOVA) è stata utilizzata per variabili parametriche continue e le differenze sono state quindi corrette mediante il test di Bonferoni post-hoc. L'ANOVA unidirezionale di Kruskal-Wallis è stata eseguita per i confronti tra gruppi per i valori non parametrici e i confronti a coppie post hoc sono stati eseguiti utilizzando il test t della somma dei ranghi di Wilcoxon. Sono state eseguite analisi univariate del fattore di rischio preoperatorio, vale a dire EuroSCORE per la frequenza di ipotensione significativa e cambiamenti del segmento ST dopo l'anestesia con propofol. I predittori univariati sono stati esaminati in modo graduale in un modello di regressione logistica multivariata, con ingresso e ritenzione fissati a un livello di significatività di p <0,05 per valutare l'impatto indipendente di questo fattore di rischio sull'esito. I dati sono stati espressi come media (SD), numero (%) o mediana [intervallo]. Un valore di p <0,05 è stato considerato rappresentativo della significatività statistica.