Präoperatives Ephedrin dämpft die hämodynamischen Reaktionen von Propofol während einer Klappenoperation: Eine dosisabhängige Studie

Einhundertfünfzig ASA-III-IV-Patienten im Alter von 18–55 Jahren, bei denen eine elektive Klappenoperation geplant war, wurden in diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie im Zentrum des Autors aufgenommen, nachdem die Genehmigung der örtlichen Ethikkommission und eine schriftliche Einverständniserklärung der Teilnehmer eingeholt worden waren . Die Stichprobengröße wurde durch eine vorherige Power-Analyse bestimmt, die zeigte, dass 27 Patienten in jeder Gruppe eine ausreichend große Stichprobengröße wären, um 20 % Änderungen der SVRI-Werte mit einem Typ-I-Fehler von 0,05 und einer Power von ungefähr zu erkennen 85%. Wir fügten 10 % mehr Patienten hinzu, um Patienten zu berücksichtigen, die während der Studie abbrachen. Alle Operationen wurden von denselben Chirurgen durchgeführt. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip fünf Gruppen (n = 30 für jede) zugeteilt, um Kochsalzlösung [Gruppe 1] oder Ephedrin 0,07, 0,1 oder 0,15 mg/kg [Gruppe 2, 3 bzw. 4] und Phenylephrin 1,5 ug/kg [Gruppe 5] 1 min vor Narkoseeinleitung.

Patienten mit dokumentierter unkontrollierter Hypertonie, ischämischer Herzerkrankung, linksventrikulärer Ejektionsfraktion von weniger als 45 %, peripherer Gefäßerkrankung, Thyreotoxikose, neurologischen, hepatischen und renalen Erkrankungen, Schwangerschaft, wiederholter oder Notfalloperation, Allergie gegen die Studienmedikation, diejenigen, die präoperativ inotrope, vasopressorische oder mechanische Kreislauf- oder Beatmungsunterstützung benötigten, und diejenigen, die Elektrokardiogramm (EKG)-Eigenschaften aufwiesen, die die ST-Strecken-Überwachung stören würden, einschließlich ST-Strecken-Senkung zu Studienbeginn, Linksschenkelblock, Vorhofflimmern, linksventrikuläre Hypertrophie, Digitalis Effekt, QRS-Dauer > 0,12 s sowie schrittmacherabhängige Rhythmen wurden von der Studie ausgeschlossen.

Alle Routinemedikationen mit Ausnahme von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wurden bis zum Morgen der Operation fortgesetzt. Alle Patienten erhielten vor der invasiven Instrumentierung eine Prämedikation mit 0,03 mg/kg i.v. Midazolam und 1 µg/kg Fentanyl. Alle Patienten wurden mit Pulsoximetrie, nicht-invasivem Blutdruck und Elektrokardiographie mit fünf Ableitungen (Ableitungen II und V5) (Life Scope Monitor, BSM-4113, Nihon Kohden Corp, Japan) überwacht. Kontinuierliche ST-Segment-Trends wurden am J-Punkt + 60 ms elektronisch gemessen, um die T-Welle während der Episoden von Tachykardie auszuschließen. Die tabellarischen und grafischen ST-Segmentdaten wurden von zwei Forschern überprüft, die nicht an der Studie beteiligt sind und gegenüber der Patientengruppe auf signifikante ischämische Reaktionen verblindet sind. Letztere waren definiert als reversible ST-Strecken-Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert von entweder ≥ 1 mV ST-Strecken-Senkung oder ≥ 2 mV ST-Strecken-Hebung, die mindestens 1 Minute andauerten. Ein Radialarterienkatheter und ein strömungsgerichteter Pulmonalarterienkatheter mit Ballonspitze wurden vor der Einleitung unter örtlicher Betäubung platziert. Die endgültige Position der Pulmonalarterienkatheterspitze wurde mit einem tragbaren Thorax-Röntgenfilm und einem diastolischen Pulmonalarteriendruck > PAOP bestätigt. CI wurde durch Thermodilution unter Verwendung von eiskaltem Injektat gemessen. Es wurden fünf Messungen durchgeführt, die niedrigsten und höchsten Messwerte wurden verworfen und der Mittelwert der Messwerte aufgezeichnet. Intravenöse Infusion von 5-7 ml/kg 6 % Hydroxyethylstärke 130/0,4 (Voluven, Fresenius Kabi, Bad Hombourg, Deutschland) wurde vor der Einleitung einer Vollnarkose verabreicht, wenn der Ausgangs-PAOP unter 10 mmHg lag. Nach Einleitung der Anästhesie wurden eine endtidale Überwachung des Kohlendioxids und die Platzierung einer Magensonde sowie rektale und nasopharyngeale Temperatursonden durchgeführt.

Die Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip vier Gruppen zugeteilt, indem fortlaufend nummerierte versiegelte undurchsichtige Umschläge gezogen wurden, die einen computergenerierten Zufallscode enthielten. Die Probanden erhielten eine intravenöse Injektion von 0,1 ml/kg einer Studienlösung, die entweder 0,9 % Kochsalzlösung [Gruppe 1 (n=30)], Ephedrin 0,7 mg/ml [Gruppe 2 (n=30)] oder Ephedrin 1 mg/ml enthielt [Gruppe 3 (n=30)] oder Ephedrin 1,5 mg/ml [Gruppe 4 (n=30)] oder Phenylephrin 15 µg/ml [Gruppe 5 (n=30)]. Alle Studienlösungen wurden 1 min vor Einleitung der Anästhesie über 1 min injiziert. Die Placebo- und die Ephedrin-Lösung wurden in identischen Spritzen mit der Aufschrift „Studienmedikament“ von der örtlichen Apothekenabteilung vor Einleitung der Anästhesie zubereitet. Die Anästhesieanbieter waren gegenüber der Studienlösung verblindet und nicht an der Studie beteiligt. Alle Mitarbeiter im Operationssaal waren sich des Randomisierungscodes nicht bewusst.

Anästhesie wurde mit Fentanyl 5 µg/kg, Propofol 2-2,5 mg/kg eingeleitet und Cisatracurium 0,2 mg/kg wurde zur Muskelrelaxation gegeben. Nach endotrachealer Intubation wurden die Lungen mit einem Sauerstoff-Luft-Gemisch beatmet, um eine arterielle Kohlendioxidspannung von 4,5–6 kPa aufrechtzuerhalten. Die Anästhesie wurde mit kontinuierlichen Infusionen von 4–6 mg/kg/h Propofol, 0,025 μg/kg/min Fentanyl und 1–3 μg/kg/min Cisatracurium aufrechterhalten, um die Unterdrückung der zweiten Zuckung unter Verwendung einer „train-of-four“-Stimulation aufrechtzuerhalten . Alle Patienten erhielten vor Beginn der CPB eine langsame Injektion von Tranexamsäure 50 mg/kg. Ziel-MAP und HR lagen innerhalb von 20 % der mittleren Ausgangswerte. Hypotonie (MAP ≤ 60 mm Hg ≥ 2-3 Minuten) wurde mit intravenösen Flüssigkeiten behandelt; Reduktion der Infusionsrate von Propofol um 50 % oder Bolusgaben von 5 mg Ephedrin. Hypertonie (MAP ≥ 20 % vom mittleren Ausgangswert für ≥ 2-3 Minuten) wurde mit einer Erhöhung der Infusionsrate von Propofol um 50 % oder Bolusdosen von 20 mg Labetalol oder 0,05 mg Nitroglycerin behandelt. Eine Tachykardie von ≥ 20 % der Ausgangswerte für ≥ 1 Minute wurde mit der Modulation der Propofol-Infusionsrate oder Boli von 20 mg Esmolol behandelt. Bradykardie (HR ≤ 40/min) wurde mit 0,5 mg Atropin behandelt.

Die kardiopulmonalen Bypass-Leitungen (CPB), der Oxygenator und das venöse Reservoir wurden vorbereitet. Heparin-Natrium 300 IE/kg wurde nach der Perikardiotomie verabreicht, um zu erreichen, dass die Celite-aktivierte Gerinnungszeit höher als 480 s wurde. Die Standard-CPB-Technik wurde mit der aufsteigenden Aorta-Kanüle und den bikavalen Venenkanülen etabliert. Während CPB betrug die Flussrate der nicht pulsierenden Pumpe 2,4 l min/m2 unter Verwendung einer Doppelwalzenpumpe und eines Hohlfasermembran-Oxygenators, der Perfusionsdruck betrug 50–80 mmHg, der arterielle Kohlendioxiddruck betrug 35–40 mmHg, nicht an die Temperatur angepasst ( α-Stat), betrug der arterielle Sauerstoffdruck 150–250 mmHg, und eine mäßige systemische Hypothermie (nasopharyngeale Temperatur 33–34°C) wurde aufrechterhalten. Die Lebensfähigkeit des Myokards wurde mit topischer Hypothermie und antegrader Kaltblutkardioplegie erhalten, die intermittierend in die Aortenwurzel verabreicht wurde.

Vor der Trennung von CPB wurden alle Patienten wieder aufgewärmt (nasopharyngeale Temperatur 37°C, Blasentemperatur 36°C) und Adrenalin- und Nitroglyzerin-Infusionen wurden nach Bedarf nach CPB verwendet. Heparin wurde nach Absetzen von CPB mit Protaminsulfat neutralisiert.

Nach der Operation wurde Propofol 1-2 mg/kg/h zur Sedierung auf der Intensivstation verwendet und Morphin 0,05 µg/kg wurde nach Bedarf zur Analgesie verwendet. Die Propofol-Infusion wurde unterbrochen und die Beatmungsentwöhnung begonnen, sobald die Patienten wach und kooperativ, hämodynamisch stabil ohne hohe Dosen inotroper Unterstützung, keine schweren Arrhythmien, Körperkerntemperatur > 35,5 °C, Blutungen 0,5 ml/kg/h und arterielle Sauerstoffspannung > waren 100 mm Hg bei Sauerstoffkonzentration

Zu den primären Ergebnisvariablen gehören die Änderungen der hämodynamischen Variablen, nämlich; HF-, MAP-, CI-, SVRI-, LVSWI- und ST-Segmentänderungen. Sekundäre Ergebnisvariablen waren ZVD-, PAOP-, RVSWI- und Troponin-I-Veränderungen sowie die Notwendigkeit vasoaktiver Medikamente. Anästhesisten waren nicht an der Beurteilung der Patienten beteiligt. Andere Anästhesisten, die gegenüber der Studiengruppe verblindet waren und sich nicht im Operationssaal befanden, führten die Bewertung durch.

HF-, MAP-, CI-, SVI-, CVP-, PAOP-, SVRI-, PVRI-, LVSWI- und RVSWI-Veränderungen wurden vor (Basislinie) und 5 min nach der Induktion, 5, 10, 15 und 30 min nach der endotrachealen Intubation aufgezeichnet; und 15 min nach Sternotomie. Die Änderungen der hämodynamischen Daten wurden als Prozentsätze der Grundlinienmessungen berechnet. Die Anzahl und die Gesamtzeit der intraoperativen ischämischen Episoden wurden in jeder Gruppe aufgezeichnet. Venöse Blutproben wurden vor, 3, 12, 24 und 48 Stunden nach CPB entnommen, um das kardiale Troponin I zu messen. Blutproben wurden bei 3.000 U/min für 10 min zentrifugiert und Serumproben bei –20°C gelagert. Zwei spezifische monoklonale Antikörper wurden verwendet, um die Kreuzreaktivität mit menschlichem Skelettmuskel für die Messung von cTnI zu vermeiden. Die oberen Referenzgrenzen für cTnI in einer Kontrollpopulation betrugen 0,6 µg/L. Die Anzahl der Patienten, die Notfalldosen von Labetalol, Ephedrin, Atropin und Esmolol erhielten, die Zeiten von der Einleitung bis zur Intubation (I-T) und bis zum Hautschnitt (I-S) und alle größeren Komplikationen (Hypoxämie (SaO2

Die Daten wurden unter Verwendung des Kolmogorov-Smirnov-Tests auf Normalität getestet. Die Varianzanalyse mit wiederholten Messungen wurde zur Analyse serieller Änderungen in den hämodynamischen und cTnI-Daten zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung der Studienlösung verwendet. Für kategoriale Daten wurde der exakte Fisher-Test verwendet. Eine Varianzanalyse mit wiederholter Messung (ANOVA) wurde für kontinuierliche parametrische Variablen verwendet und die Unterschiede wurden dann durch einen Post-hoc-Bonferoni-Test korrigiert. Die Kruskal-Wallis-Einweg-ANOVA wurde für Intergruppenvergleiche für die nichtparametrischen Werte durchgeführt, und paarweise Post-hoc-Vergleiche wurden unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummen-t-Tests durchgeführt. Univariate Analysen des präoperativen Risikofaktors EuroSCORE für die Häufigkeit signifikanter Hypotonie und ST-Strecken-Veränderungen nach Propofol-Anästhesie wurden durchgeführt. Univariate Prädiktoren wurden schrittweise in einem multivariaten logistischen Regressionsmodell untersucht, wobei Eintritt und Beibehaltung auf ein Signifikanzniveau von p < 0,05 festgelegt wurden, um die unabhängige Auswirkung dieses Risikofaktors auf das Ergebnis zu bewerten. Die Daten wurden als Mittelwert (SD), Anzahl (%) oder Median [Bereich] ausgedrückt. Ein Wert von p < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.