Studio di interazione farmacologica con metformina e imatinib

Procedure di screening:

Prima dell'iscrizione, ai soggetti verrà chiesto di recarsi al Clinical and Translational Science (CTSI) Clinical Research Center (CRC) presso il San Francisco General Hospital (SFGH). Il protocollo e le procedure dello studio saranno spiegati in dettaglio, a tutte le domande verrà data risposta e ai soggetti verrà fornito un modulo di consenso da firmare. La visita di screening deve essere condotta entro 14 giorni dalla prima visita di ricovero, vale a dire prima metformina da sola o giorno di somministrazione di metformina e imatinib.

Solo dopo che i soggetti avranno acconsentito a partecipare allo studio inizieranno le procedure di screening. Tutti i soggetti reclutati in questo studio avranno già acconsentito allo studio di farmacogenomica in popolazioni etnicamente diverse (SOPHIE), una coorte precedentemente stabilita di persone sane che vivono a San Francisco. Il personale di ricerca condurrà una revisione della storia medica e del questionario sanitario del soggetto per rivalutare lo stato di salute e confermare l'idoneità. I cambiamenti nella storia dell'uso medico o di droghe saranno annotati durante lo studio.

Durante la visita di screening, verranno prelevati segni vitali e campioni di sangue e urine da tutti i soggetti per le analisi di laboratorio. Verrà prelevato un singolo campione di sangue (10 ml) mediante prelievo venoso per misurare un emocromo completo (CBC), elettroliti, azoto ureico nel sangue (BUN), creatinina e test di funzionalità epatica (LFT) per lo screening di anemia e insufficienza renale o epatica (vedi Criteri di inclusione/esclusione).

Dopo la loro visita di screening, un numero uguale di soggetti sarà randomizzato, da un generatore di numeri casuali in excel, in uno dei due bracci dello studio; metformina da sola seguita dalla co-somministrazione di metformina e imatinib.

Procedure durante lo studio principale:

Visita di studio randomizzata Braccio 1: solo metformina I soggetti riferiranno al CRC alle 7:30 circa, dopo un digiuno notturno di almeno 10 ore (dalle 22:00 circa). I segni vitali e una breve storia saranno raccolti all'arrivo. Se tutti i criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti, verrà inserito un catetere endovenoso (IV) in una vena dell'avambraccio per facilitare il prelievo di sangue. Un campione di sangue iniziale di 10 mL verrà prelevato dalla linea IV per la determinazione delle concentrazioni plasmatiche di metformina, creatinina e imatinib prima della somministrazione di metformina (es. misurazione di base). Successivamente ogni soggetto riceverà una dose orale di 1000 mg di metformina con 8 once di acqua seguita da una dose orale di 850 mg. Verranno quindi prelevati campioni di sangue (5 ml ciascuno) a 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 ore post-dose per la determinazione della metformina plasmatica e dell'imatinib concentrazioni. Verranno prelevati ulteriori 5 mL di sangue ai punti temporali di 6 ore e 12 ore per la misurazione della creatinina sierica per consentire il calcolo della clearance della creatinina (CLcr). I campioni di sangue ottenuti mediante puntura del dito verranno prelevati a 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 e 4 ore dopo l'ingestione di metformina (totale di 0,1 ml) per misurare i livelli di glucosio nel sangue. Ulteriori biomarcatori di risposta e tossicità di metformina/imatinib, come l'insulina plasmatica, il glucosio e l'attivazione di AMPK, possono anche essere determinati sui campioni di sangue raccolti. I soggetti rimarranno presso il CRC e riceveranno pasti standardizzati a partire da 4 ore dopo la somministrazione di metformina. I soggetti verranno dimessi e potranno tornare a casa la mattina seguente dopo la raccolta per il campione di sangue e urina delle 24 ore alle 8:00 circa. Tutti i campioni di sangue saranno centrifugati e il plasma separato immediatamente e conservato a -80oC fino all'analisi.

Raccolta delle urine: ai soggetti verrà chiesto di svuotare la vescica prima della somministrazione di metformina (campione di urina di base) e di bere 8 once di acqua ogni 4 ore per mantenere il flusso di urina e il pH. Verranno raccolte aliquote di urina per i seguenti intervalli di tempo: 0-2, 2-4, 4-8, 8-12 e 12-24 ore dopo la somministrazione di metformina. Inoltre, le aliquote delle raccolte prelevate tra 0-12 e 0-24 ore verranno raggruppate per l'analisi della creatinina. Ai soggetti verrà consigliato di raccogliere tutta l'urina prodotta durante la visita ospedaliera. Il volume e il pH di ciascuna raccolta di urina saranno registrati e un'aliquota (20 mL) di ciascun periodo di raccolta sarà conservata a -80°C per la determinazione delle concentrazioni urinarie di metformina e creatinina.

Visita di studio randomizzata Giorno 2: co-somministrazione di metformina con imatinib I soggetti si presenteranno al CRC dopo un digiuno notturno come descritto in precedenza. Dopo la raccolta dei campioni di sangue e urina al basale, i soggetti riceveranno una dose orale di 600 mg di imatinib e 1000 mg di metformina con 8 once di acqua seguita da una dose orale di 850 mg. Saranno ripetute le procedure di studio descritte in "Visita di studio randomizzata, giorno 1" e "Raccolta delle urine".

Restrizioni allo studio:

Farmaci concomitanti:

Lo studio richiede che i partecipanti sani si astengano dall'assumere farmaci (eccetto vitamine giornaliere o contraccettivi orali) per la durata dello studio, in particolare farmaci che interferiscono con la farmacocinetica di metformina o imatinib (vedere Criteri di esclusione 13.7).

Altre restrizioni allo studio:

Ai soggetti sarà richiesto di utilizzare mezzi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante lo studio. I soggetti devono rimanere all'interno del CRC durante le due visite ospedaliere di 24 ore a meno che non siano accompagnati da un membro del personale del CRC. I soggetti devono astenersi dal fumare e dall'ingerire caffeina, alcol, succo d'arancia e pompelmo contenenti prodotti dalla notte prima di ogni giorno di studio del ricovero fino al completamento dello studio, circa 24 ore dopo la somministrazione.

Determinazioni cliniche e di laboratorio:

La misurazione di metformina, creatinina, imatinib e CGP74588 nel plasma e nelle urine sarà eseguita mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) con spettrometria di massa tandem (MS/MS) utilizzando saggi precedentemente descritti e validati.

Ematologia, emochimica e analisi delle urine:

Durante la visita di screening verranno eseguiti i seguenti standard biochimici, ematochimici e analisi delle urine:

1. Ematologia, (Emocromo completo con differenziale, CDP): WBC con differenziale, globuli rossi (RBC), indici RBC (HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC) e conta piastrinica.
2. Emochimica (Metabolic Comprehensive Panel, METC): sodio, potassio, cloruro, anidride carbonica, creatinina, azoto ureico nel sangue, glucosio, calcio, bilirubina (totale), fosfato (totale), AST, ALT, albumina e fosfatasi alcalina
3. Analisi delle urine: proteine ​​delle urine (dipstick) e del sangue (dipstick).